干细胞疗法在皮肤病领域的临床研究

春季换季，气候干燥是过敏、红疹和皮肤病的高发季节。常见的难以根治的皮肤病，反复发作，让患者痛苦不堪。

在皮肤病治疗研究领域，干细胞技术的研究是近年来关注的热点。

干细胞（MSCS）是一类具多向分化潜能、 广泛存在于造血系统及结缔组织中的成体干细胞。除具支持造血功能，在一定条件下可分化为中胚层及神经外胚层来源多种间质细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、成纤维细胞、内皮细胞、神经元和胶质细胞等。

另外，干细胞还具有低免疫原性，在移植治疗中降低了免疫排斥反应发生率，使得其在自身免疫病及免疫相关性皮肤病应用中具有独特优势。

干细胞疗法治疗皮肤病的作用机制

干细胞可以通过细胞替代、旁分泌、分泌细胞因子、靶向干预治疗等多种方式参与治疗。

干细胞的免疫调节特性为治疗炎症性疾病提供新方向

随着现代工业化发展迅速，二氧化碳产物及各种排放气体也随之增加，从而引起各种形式空气污染以及高过敏原环境，导致炎症性皮肤疾病（如特应性皮炎、银屑病）发病率逐渐升高。迄今为止没有治愈好方法。不过，干细胞因具有独特免疫调节特性为干预各种炎症性疾病提供了新方向。

干细胞通过两种方式发挥免疫调节作用

近期研究发现，干细胞可通过细胞与细胞之间接触，或分泌免疫调节递质旁分泌两种方式来影响先天和应激性免疫细胞，包括T淋巴细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞增殖、募集、功能以及凋亡，从而发挥其免疫调节作用。

干细胞还通过改变微环境发挥免疫调节作用。干细胞通过与各种皮肤病炎症微环境免疫应答间相互作用，来减弱他们对炎症性触发物的反应。此外，干细胞还可产生大量抗炎性细胞因子，抑制炎症引起过度免疫应答，保护相邻组织。

干细胞疗法在免疫相关性皮肤病中的临床应用

目前，干细胞疗法在皮肤病各种临床前模型研究中均得到良好结果，包括皮肤损伤修复、特应性皮炎 （atopic dermatitis, AD)、银屑病、系统性硬皮病（systemic sclerosis, SSc)及自身免疫性疾病引起的皮肤损伤，如移植物抗宿主病(graft-vrsus-hostdiseasas, GVHD)等等。已有报道干细胞疗法对于这些炎症性皮肤病具有良好安全性和有效性。下面来看看皮肤病领域干细胞应用的研究。

干细胞疗法在皮肤损伤修复与组织工程再生中的应用

I. 皮肤创伤修复

中小面积皮肤创伤一般可以依靠自身表皮细胞增殖与迁移或者自体表皮移植得到痊愈，大面积的皮肤创伤需进行移植手术。

将间充质干细胞分离培养3代后得到的低免疫原性细胞移植到去除背部全层皮肤表面，皮肤的愈合率均有增加，脐带间充质干细胞局部应用可以加速皮肤创伤的愈合。体内的间充质干细胞在皮肤创伤时也可以被聚集到创伤皮肤处促进创伤修复，并且能在体内分化成多种皮肤细胞类型。

II. 烧伤

大面积2度及3度烧伤愈合速度慢，且易出现感染、瘢痕等严重并发症与后遗症，严重威胁患者的健康与生活质量。

目前，烧伤治疗以手术为主，手术的方式主要是焦痂切除术联合皮肤或皮瓣移植术。然而，干细胞疗法可以使患者对烧伤的愈合更有信心，将间充质干细胞移植到烧伤部位后，发现皮损及正常自愈皮损的愈合和角化程度要好、移植区域的颜色和外形更接近正常皮肤、患处新生组织收缩率低、新生皮肤内血管形成丰富，并且，间充质干细胞可以使皮肤加速烧伤愈合的同时增加患者满意度。

III. 皮肤再生

干细胞还可参与其他原因导致的溃疡以及组织缺失所需的再生治疗，将间充质干细胞移植到患者的溃疡处后，其毛细血管的密度及新生肉芽的厚度均比对普通治疗增加的明显，间充质干细胞可使缺陷患者的皮肤痊愈且效果持久。

IV. 皮瓣移植

皮瓣移植是皮肤外科中较为常用的手术方式，常用于先天血管瘤、特殊部位的恶性肿瘤、色素痣等治疗，术后皮瓣成活与否是手术成功的关键。

将干细胞注射入移植前的皮瓣血管蒂处，结果表明干细胞有助于皮瓣移植术后的新生血管形成引。

干细胞疗法在自身免疫相关性皮肤疾病中的应用

I. 系统性红斑狼疮

SLE是一类累及肾脏、脑部、肺部及造血干细胞的自身免疫性疾病，研究人员对15例SLE患者进行间充质干细胞治疗，一段时间后发现所有患者均有所提高，SLE评分及24小时尿蛋白量均下降，抗双链（ds）-DNA抗体含量降低，并且达到了血清标志物表达提高以及稳定肾功能的治果。

II. 系统性硬皮病

是一种临床上以局限或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的疾病，可影响心脏、肺部、肾脏和消化道等器官的结缔组织疾病。对5例白人硬皮病（Scl）-70抗体阳性患者进行间充质干细胞移植治疗，发现所有患者均可耐受移植并且没有出现毒性反应，4例患者康复状态量表评分提高，肺功能保持稳定，淋巴细胞没有过多变化。

III. 银屑病

目前认为多与自身免疫功能相关，主要是由于T淋巴细胞的激活以及白细胞介素（IL）-2、IL-6、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α等促炎性因子的过表达作用。血管生成过程在银屑病发展过程中很重要，是一个促血管生成分子和抑血管生成分子互相作用的动态调节过程，银屑病患者皮损及血浆中血管内皮生长因子（VEGF）明显增高。

研究人员利用间充质干细胞疗法对2例>10年病史的寻常性银屑病患者进行治疗，分别采用了移植以及静脉输注的方法，治疗后患者病情好转，且4~5年内未复发。

IV. 白癜风

是一种获得性色素脱失疾病，目前没有一种明显有效的治疗方法。以23例白癜风患者作为研究对象，用自体移植黑素细胞的方法对病灶周围皮肤进行治疗，获得了12例复色效果明显，6例复色较好，5例复色无效的结果，另外他们还在白癜风部位观察到CD8+T淋巴细胞浸润，后来在体外将真皮MSC与CD8+T细胞共培养，发现真皮MSC可抑制CD8+T细胞的增殖并诱导其凋亡。

所以，MSC（间充质干细胞）在白癜风治疗上具有一定的潜力。

遗传性皮肤病中的应用

遗传性皮肤病是由于基因缺陷引起的皮肤异常性疾病。

依据遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐形遗传与性联遗传性皮肤病。由于具有特殊的致病原因，这些疾病伴随患者终身。轻者给患者带来长期的生活不便与心理压力，重者可导致患者死亡。

I. 大疱型皮肤松懈病

发病率低，在两万新生儿中有一名患病，全球约有50万人患有此病。这种疾病属于基因缺陷病，是由于编码连接上下层皮肤的胶原蛋白的基因缺失造成，这种基因的缺失使皮肤容易破碎，产生水泡和褥疮。

目前没有治疗方法；内科医生治疗这种疾病的方法只是清理伤口和治疗感染。患有此病的儿童很容易诱发导致皮肤癌症，于45岁左右失去生命。具有遗传缺陷的克隆源性角质形成细胞和间充质干细胞均可被改造为正常的角质形成细胞而参与遗传性皮肤病的治疗。

II. 着色性干皮病

是一种常染色体隐性遗传性疾病，这种基因的缺陷导致患者DNA修复功能障碍，使得机体无法修复紫外线照射后产生的基因突变，绝大多数患者可继发恶性肿瘤。

利用转基因技术将正常的等位基因转移到患者皮肤干细胞内，可以筛选出正常的干细胞。对这些干细胞进行连续培养并检测其基因序列，发现这些细胞在完整保存转移基因的同时并未出现致癌活性，同时在器官样皮肤培养和体内肤重建中具有完全正常的核苷酸切除修复功能，这一研究结果为着色性干皮症患者的治疗带来了希望。

总结

严重的皮肤病很多都是较难治愈的，目前的治疗方法都是在延缓病痛，减轻症状，而并不能彻底根治。干细胞疗法对皮肤病应用研究，无疑是对于重症皮肤病患者带来的福音。

2015年6月，意大利的7岁**在接受基因+干细胞疗法后，他的EB（大疱型皮肤松懈病）彻底治愈，将他从疼痛和不断发生的疱疹中解救出来，更是为遗传性皮肤病的人带来了希望。这也是所有被皮肤病折磨的患者的希望。