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干细胞移植技术在脑损伤及神经系统疾病的临床试验

2024-03-08

脑细胞永远无法再生的理论受到了人类成人海马中新形成的神经元的发现或动物模型中大脑中干细胞迁移的挑战。通过使用外源性干细胞来源来补充或增加大脑中的干细胞群,这些观察结果引发了在神经元疾病背景下再生的希望。

此外,大脑和脊髓的有限再生能力是传统治疗神经退行性疾病的障碍,例如自闭症、脑瘫、中风和脊髓损伤 (SCI)。由于目前的治疗方法无法阻止这些疾病的进展,世界各地的研究都在寻求利用干细胞的疗法来治疗神经退行性疾病,这是对干细胞技术的理解和发展,治疗脑部疾病的干细胞疗法需要移植的细胞到达受伤部位,在那里它们可以修复、替换、因此,干细胞的治疗的标准是将细胞输送到目标部位,刺激组织修复机制,并通过细胞间接触或旁分泌效应调节免疫反应。

间充质干细胞因其独特的优势,成为了治疗临床多种疾病的潜力股,也正在深深影响着现代医学的发展。诸多早期间充质干细胞临床试验已经证明了安全性和有效性。

干细胞移植技术在脑损伤及神经系统疾病的临床试验

间充质干细胞起源:大约55年前,在小鼠骨髓 (BM) 中首次发现了类似成纤维细胞的塑料贴壁细胞,后来被Arnold L. Caplan命名为间充质干细胞 (MSCs),并且后来被证明能够分化成骨/网状组织、软骨和脂肪。随后建立了协议,以在体外直接培养这种来自BM的基质细胞亚群,并刺激它们分化为脂肪细胞、成软骨细胞和成骨细胞。

间充质干细胞来源

据报道,MSCs是从多种组织类型中分离出来的,但所有这些类型都可以分为两个主要来源:成人和围产期来源。

MSCs的成人来源是人体内可分离MSCs的特定组织,包括骨髓、脂肪组织、牙髓、外周血、经血、肌肉等。如脐带、沃顿氏胶、脐带血和胎盘结构,如胎盘膜、羊膜、绒毛膜、羊水等。该图是使用BioRender.com制作的

MSCs的成人来源被定义为可以从个体收获或获得的组织,例如牙髓、BM、外周血、AT、肺、头发、或心脏。成人MSC通常存在于称为干细胞壁龛的特殊结构中,它提供维持干细胞和分化能力所必需的微环境、生长因子、细胞间接触和外部信号。

从那时起,MSC已在不同的人体组织来源中发现和衍生,包括脂肪组织 (AT)、脐带 (UC)、UC血液、胎盘、牙髓、羊水等。为了标准化和定义MSC国际细胞和基因治疗学会 (ISCT) 为来自多种组织来源的MSC设定了最低鉴定标准。其中,来自AT、BM和UC的MSC是人体临床试验中最多研究的MSC,本文主要概述间充质干细胞移植技术在脑损伤及神经系统疾病中的临床应用潜力。

间充质干细胞在脑损伤及神经系统疾病的临床潜力

在使用干细胞治疗脑部疾病的315项注册临床试验中,MSC和造血干细胞是研究的两种主要细胞类型,而大约102项临床试验使用MSC62项试验使用HSC治疗脑部疾病(主要搜索数据来自临床试验.gov)。间充质干细胞广泛用于几乎所有针对不同神经元疾病的临床试验,包括多发性硬化症、中风、SCI、脑瘫、缺氧缺血性脑病,自闭症,帕金森病, 阿尔茨海默病和共济失调。

在这些以间充质干细胞为主要细胞的试验中,近三分之二用于中风、脊髓损伤或多发性硬化症。MSCs已广泛用于29项注册的中风临床试验,其中16项试验使用了BM-MSCs。在26项注册临床试验中,SCI是使用MSCs的第二常见适应症,其中16项试验主要使用扩增的BM-MSCs。对于多发性硬化症,在为治疗这种疾病而进行的总共23项试验中,有15项试验使用了BM-MSC。

MSCs的两个主要来源:成人和围产期来源

因此,值得注意的是,在神经元疾病和障碍中,BM-MSCs已成为其他MSCs(如AT-MSCs和UC-MSCs)中最常用的治疗细胞。在各种临床试验类型中广泛报道了使用BM-MSCs治疗神经元疾病的结果。

间充质干细胞移植技术在脑损伤及神经系统疾病的临床试验

中风

静脉间充质干细胞治疗缺血性中风的和安全性

目的:检测自体修饰间充质干细胞(MSCs)能否改善慢性大卒中患者的康复。

方法:在这项前瞻性、开放标签、随机对照试验和盲法结果评估中,症状发作后90天内患有严重大脑中动脉供血区梗塞的患者以 2:1的比例分配接受预处理的自体MSC注射(MSC组) 或单独的标准治疗(对照组)。主要结果是3个月时改良Rankin量表 (mRS) 的评分。次要结果是进一步证明运动恢复。

结果:MSC组和对照组分别有39和15名患者进行最终的意向治疗分析。患者的平均年龄为68岁(范围28-83)岁,卒中发病至随机分组的平均间隔为20.2天(范围5-89)天。基线特征在各组之间没有差异。3个月时mRS评分变化的组间无显著差异(p=0.732)。

然而,二次分析显示,与对照组相比,MSC组的下肢运动功能有显著改善(运动指数腿部评分的变化,p=0.023),这在预测恢复潜力较低的患者中尤为显著。没有严重的治疗相关不良事件。

结论:静脉应用预处理的自体MSCs和自体血清在慢性大卒中患者中是可行和安全的。MSC治疗与3个月mRS评分的改善无关,但我们确实在详细的功能分析中观察到腿部运动的改善。

脊髓损伤

脊髓损伤 (SCI) 是一种毁灭性疾病,具有很高的致残率。在这项荟萃分析中,我们旨在全面评估间充质干细胞 (MSCs) 治疗临床 SCI 患者的和安全性。

美国脊髓损伤协会(ASIA)损伤量表(AIS)分级改善率和不良反应的指标以总体相对风险(RR)显示。对于ASIA运动评分、轻触评分、针刺评分、日常生活活动(ADL)评分和残余尿量的连续变量,我们使用优势比(OR)来分析数据。

纳入了11项研究,包括499名符合所有纳入和排除标准的患者。每项研究均未观察到严重的异质性或发表偏倚。

结果表明,总AIS等级显著提高(RR:3.70;P<0.001)、AISA级(RR:3.57;P<0.001)、ASIA感觉评分(OR:8.63;P<0.001)和残余尿量减少(OR:-36.37;P=0.03)。组与对照组相比。然而,在实验组和对照组之间没有观察到运动评分(OR:1.37, P=0.19)和ADL评分(OR:2.61,P=0.27)的显著差异。此外,细胞移植后没有严重和永久性的不良反应。

结论:MSCs细胞移植在改善SCI患者的感觉和膀胱功能方面是有效和安全的。

脑瘫

脐带间充质干细胞移植治疗脑瘫的治疗证据:一项随机对照试验

背景:脑性麻痹 (CP) 是一种儿童运动和姿势障碍综合征。关于人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 对CP的益处的临床证据仍然有限,有时尚无定论。我们进行了一项随机试验,以评估hUC-MSC移植与CP患者康复的安全性和有效性。

方法:符合条件的患者被分配到hUC-MSC组和对照组。除了康复之外,hUC-MSC组的患者还接受了四次静脉输注hUC-MSCs,而对照组则接受了安慰剂。在12个月的随访阶段收集不良事件 (AE) 用于安全性评估。主要终点被评估为日常生活活动 (ADL)、综合功能评估 (CFA) 和粗大运动功能测量 (GMFM) 量表。

此外,通过18F-FDG-PET/CT检测脑代谢活性,探讨其治疗作用的可能机制。使用SPSS20.0版通过ANOVA分析主要终点数据。

结果:入组40名患者,1名患者撤回知情同意。因此,39名患者接受了治疗并完成了预定的评估。两组的AE发生率无显著差异。此外,与对照组相比,在hUC-MSC组中观察到ADL、CFA和GMFM的显著改善。此外,移植后12个月,hUC-MSC组5名患者中有3名18F-FDG的标准摄取值显著增加。

结论:我们的临床资料表明,hUC-MSC移植联合康复治疗对改善CP患儿的粗大运动和综合功能是安全有效的。脑代谢活动的恢复可能对 CP 患者脑功能的改善起重要作用。本研究中的治疗窗、输血途径和剂量具有相当的临床应用参考价值。

试用注册:Chictr.org.cn,ChiCTR1800016554。2018年6月8日注册——追溯注册。公开标题是“脐带间充质干细胞治疗脑瘫的随机试验”。

自闭症

人脐带间充质干细胞移植治疗自闭症谱系障碍儿童

持续的神经炎症可能导致至少部分受影响个体出现自闭症谱系障碍 (ASD) 的症状。间充质基质细胞 (MSCs) 已证明具有调节神经炎症的能力,但在ASD儿童中使用MSC的安全性和可行性尚未得到很好的确定。

在这项开放标签的 I 期研究中,12名4至9岁的ASD儿童接受静脉 (IV) 输注人脐带组织间充质基质细胞 (hCT-MSCs) 治疗,这是一种第三方MSC产品,产自无关的供体脐带组织。

儿童接受一剂、两剂或三剂2×106每2个月的细胞数。在基线和6个月时亲自进行临床和实验室评估,并在最后一次输注后12个月进行远程评估。除了一些参与者在IV放置和输液过程中的激动之外,hCT-MSCs的耐受性良好。五名参与者开发了新的I类抗人类白细胞抗原 (HLA) 抗体,与特定批次的hCT-MSC或供体和受体之间的部分HLA匹配相关。这些抗体在临床上是沉默的,并且与迄今为止的任何临床表现无关。12名参与者中有6名在至少两项针对ASD的措施中表现出改善。

在患有ASD的幼儿中,干细胞移植治疗是具有一定临床应用价值的。

多发性硬化症

间充质干细胞治疗系统性硬化症的和安全性:系统评价和荟萃分析

背景:系统性硬化症 (SSc) 是一种以皮肤和内脏器官纤维化为特征的高发病率和高死亡率的自身免疫性疾病。一些研究调查了使用干细胞治疗 SSc。在此,进行了系统评价和荟萃分析,以确定间充质干细胞 (MSCs) 在 SSc 治疗中的和安全性。

方法:检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、OVID、中国知识基础设施和万方数据库,检索截止至2021年2月1日。文献筛选、数据提取和质量评估由两名研究人员按照纳入和排除独立进行标准。第三位研究人员解决了这些差异。

结果:该研究共纳入9项研究,涵盖133名SSc患者。

与MSCs治疗后的基线相比:

1. SSc患者的改良Rodnan皮肤评分(mRSS)显著降低(P<0.00001)。

2. MSCs减少了SSc患者的手指溃疡数量、口腔障碍量表和手痛视觉模拟量表(分别为P=0.0007和P=0.03)。

3.间充质干细胞治疗6个月雷诺氏状态评分和Cochin功能量表评分差异无统计学意义(P=0.5和P=0.62)。

4. 随访12个月,MSCs改善SSc患者的一氧化碳弥散能力和用力肺活量(P<0.05)。

5. 总体而言,MSCs的应用是安全的;少数病例出现注射部位肿胀、腹泻、关节痛,可自行恢复,纳入试验未发生严重不良事件。

结论:MSC疗法可改善SSc患者的皮肤增厚程度、肺功能和张口程度,并缓解手指溃疡和疼痛,而没有严重的不良事件。因此,间充质干细胞或间充质干细胞联合血浆和传统药物可能是治疗SSc患者的有效且有希望的方法。

因此,根据移植后康复患者的数量和使用BM-MSCs的大规模试验中招募的患者数量,似乎BM-MSCs是治疗神经退行性疾病的主要细胞,具有潜在的良好结果。

值得注意的是,脂肪间充质干细胞(AT-MSC)和脐带间充质干细胞(UC-MSC)在治疗神经元疾病方面也显示出积极的结果这一事实,许多正在进行的大规模、多中心、随机和安慰剂对照试验,目前临床上关于哪些MSC来源最适合治疗神经元疾病和退行性疾病还需要深思熟虑的决定。

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