干细胞移植改善非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪肝炎及治疗现状

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种除酒精外由其他各种因素导致的肝细胞内脂肪堆积和肝小叶内炎症为特征的临床病理综合征，由非酒精性脂肪肝病（NAFLD）进展而来，并可发展成肝硬化甚至肝癌。

原发性NASH主要由肥胖、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗（IR）和代谢综合征等因素损伤肝脏导致的病理学改变；继发性非酒精性脂肪肝则由病毒性肝炎、药物等因素引起。

NASH是一种多系统受累的多发性疾病，与糖尿病和代谢综合征相互影响。目前NASH的治疗方式仅为控制症状的改变不良的生活方式、药物治疗以及减肥手术，但这些手段都难以逆转NASH以及肝纤维化。

目前干细胞移植治疗肥胖引起的代谢性疾病成为研究热点，其中间充质干细胞（MSCs）因其来源广、增殖快成为重点研究的干细胞。

一项系统性的回顾性研究认为，间充质干细胞治疗肥胖相关的代谢性疾病很有前景，而且多数研究认为MSCs通过抗炎、调节免疫功能等发挥治疗功能。

间充质干细胞移植治疗非酒精性脂肪性肝炎的机制

①胰岛素增敏/胰岛功能：胰岛素抵抗与肝脏脂质聚积之间存在密切关联。胰岛素对肝脏糖异生和脂肪从头合成起着重要作用。胰岛素通过抑制肝脏糖异生维持血糖平衡， 胰岛素抵抗的发生则失去了这一作用，进一步促进胰腺分泌胰岛素以维持血糖水平。

MSC在NASH中可能通过保护胰岛功能和改善胰岛感性而发挥治疗作用（见图1）。

②调控脂质代谢：MSCs调节脂质代谢是其发挥保护肝功能的重要机制。动物实验表明，MSCs移植后肝脏脂质代谢的相关指标有所改善。

③调控糖代谢：既往大多数对MSCs治疗脂肪肝的机制研究主要集中在胰岛感性和脂质代谢，目前已有研究显示MSCs也参与调控葡萄糖代谢。

④旁分泌作用：目前研究普遍认为分泌可溶性因子是MSCs发挥的主要机制之一。

MSCs分泌的细胞因子 （IL-6）在肝再生过程中可以上调抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL）的表达，抑制肝细胞凋亡。同时，MSCs能够分泌前列腺素E，促进肝细胞增殖。此外，MSCs分泌的细胞因子（VEGF、bFGF、HGF、EGF）对肝细胞有促进血管形成的作用，促进肝脏再生。

⑤抗纤维化：MSCs能缓解肝纤维化的作用主要与抑制肝星状细胞的增殖和活化有关。

⑥抗炎和免疫调节：炎症细胞在NAFLD进展至NASH甚至肝细胞性肝癌的过程中发挥着重要作用。

综上所述，间充质干细胞在胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、肝纤维化以及炎症免疫等方面的调节作用为进一步研究MSCs移植治疗NASH提供了希望。