干细胞治疗老年糖尿病

干细胞是一类具有高度增殖、多向分化、再生修复及自我更新特性的理想种子细胞。干细胞疗法作为临床治疗某些难治性疾病的新型治疗手段，表现出越来越重要的临床价值和应用前景。

目前研究认为，干细胞在调控糖尿病患者胰岛素分泌、纠正糖代谢紊乱、改善空腹血糖水平与餐后血糖及糖耐量值、控制或减轻糖尿病并发症、延长糖尿病患者寿命、提高糖尿病患者生活质量等方面，发挥着极其独特而重要的生物学作用。

老年糖尿病（EDM）是老年人随着年龄不断增长其衰老的生理性或病理性因素导致体内不能合成分泌或不能足够合成分泌胰岛素或无法有效使用胰岛素而导致血液中葡糖糖水平升高时所引发的一种老年人慢性代谢性疾病。

导致老年糖尿病的两大因素

EDM是由内源性遗传和外源性环境因素共同作用所导致的一类以慢性糖代谢紊乱为主要特征和临床表现的内分泌系统综合征，也是老年人体内因胰岛素缺乏或外周靶细胞无法对胰岛素进行反应导致血糖水平较高或高血糖症。

出现老年糖尿病诱发出现的并发症

如果长期不进行抑制，高血糖症很容易诱导或促发人体各主要器官和组织的损伤，从而引起相应致残和危害生命健康的多种并发症，如糖尿病心血管疾病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变及眼部疾病、糖尿病足等。因此，控制EDM患者的血糖， 纠正EDＭ患者的糖代谢紊乱，可以有效延迟或预防糖尿病及其并发症的进一步发生、发展。

现阶段传统疗法治疗老年糖尿病效果不佳

目前，治疗性胰岛素及其他口服降血糖药的应用是有效控制糖尿病患者血糖水平的方法之一，但长期胰岛素和降糖药物的使用均造成不同程度的副作用，且外源性胰岛素仍不足以模拟内源性胰岛素的天然活性，且具有低血糖的风险。此外，移植胰腺或胰岛细胞却因缺乏胰腺供体、胰腺细胞数量和活性、异体免疫排斥及手术和术后等诸多复杂性 因素影响而受到临床应用的广泛限制。

糖尿病的分类和诊断进展

糖尿病（ＤＭ）的分类和诊断较为复杂，其中，包括那些60岁之前或者60岁之后明确诊断为糖尿病的患者。与其他糖尿病一样，EDM也被认为是由内源性遗传和外源性环境因素共同作用所导致的一类以慢性糖代谢紊乱为主要特征和临床表现的内分泌系统综合征，表现为老年人体内因胰岛素缺乏或外周靶细胞无法对胰岛素进行反应导致血糖水平较高或高血糖症。所不同的是，EDM患者较一般成年糖尿病患者各组织器官结构衰退及功能减退更加明显，甚至表现出一些不可逆改变。

干细胞治疗糖尿病的主要机制原理

体内诱导自体干细胞在糖尿病中的治疗作用

糖尿病患者血清葡萄糖水平升高影响机体中性 粒细胞数量和功能。有研究显示糖尿病大鼠外周血细胞计数、中性粒细胞吞噬指数降低。给予糖尿病大鼠粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可以增加糖尿病大鼠成熟骨髓细胞数量。G-CSF可以作为糖尿病脂肪中成熟骨髓中性粒细胞的释放因子，引起中性粒细胞增多，同时降低大鼠血糖。提示G-CSF可用于动员体内干细胞，改善糖尿病患者的非特异性免疫功能，降低血糖，起到治疗糖尿病的作用。

临床实验表明

受试者术前注射G-CSF，于第5d取出骨髓干细胞并植入肝脏，结果显示，受试者胰岛素分泌增加并降低受试者血糖。同时，发现骨髓间充质干细胞（BMSCs）逆转了抗胰岛抗体的产生和作用，并显著增加了C肽浓度。值得注意的是，干细胞对糖尿病的治疗作用并不局限于血糖的调控，还可改善糖尿病相关的并发症。经患肢肌间分层注射自体外周血干细胞可改善T2DM患者的下肢血管 病变与糖尿病足，减轻患肢疼痛、冷感及间歇性跛行。

Lan等在体外诱导肌肉来源的干细胞分化为产生胰岛素的胰岛样细胞，结果显示胰岛样细胞移植有效地改善了糖尿 病小鼠的高血糖和糖耐量，提高了动物存活率。这些证据证明体外诱导干细胞分化为胰岛样细胞在体内外均具有胰岛素产生能力，并具有治疗糖尿病和控制血糖的潜力。

干细胞在糖尿病中的治疗机制

改善胰岛β细胞功能机制：干细胞改善胰岛β细胞功能，可能是其治疗糖尿病的作用机制之一。目前认为，无论是T1DM还是T2DM，均是机体胰岛β细胞功能紊乱或损伤，导致胰岛素分泌不足而引起糖尿病的发病和加重。干细胞移植体内后，可特异性趋化并迁移至受损的胰岛或通过分泌细胞因子促进受损胰岛内β细胞的增殖，以修复和再生胰岛β细胞，并可抑制β细胞凋亡。同时，它还可直接分化为胰岛素分泌细胞或促进导管细胞、胰岛祖细胞分化为胰岛素分泌细胞。

抗炎及免疫调控机制：机体免疫失衡是糖尿病致病机制的关键因素之 一。通常，糖尿病的炎症环境下，免疫细胞大量浸润胰岛组织，可加速破坏胰岛β细胞，从而导致 机体胰岛 β细胞数量减少，胰岛素分泌不足，从 而诱发或加重糖尿病。因此，通过干细胞及时而有 效地改善机体微环境、调节免疫反应，是糖尿病治疗的重要方向和策略之一。

有研究显示，在T1DM、T2DM发生发展中，巨噬细胞浸润到白色脂肪组织后，促进白细胞介素６ （ＩＬ－６） 和肿瘤坏死因子α （ＴＮＦ－α）等促炎性细胞因子的释放，引起长期慢性炎症。长期慢性炎症状态也正是T2DM患者出现 胰岛素抵抗的重要机制之一。

改善外周靶组织的胰岛素抵抗机制：在T1ＤＭ的发病机制中，胰岛素抵抗是很重要的原因之一。在胰岛素靶组织上葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达下降，胰岛素受体底物（IRSs）和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化发生紊乱，从而 影响胰岛素信号的转导及其作用发挥，而导致糖尿病降低、病情加重。而移植该干细胞后，可能通过上调胰岛素靶组织中GLUT4的表达水平，影响GLUT4的位移和上调IRS-1和AKT的磷酸化 改善胰岛素抵抗，进而改善高血糖症状。

调控血管生成机制：糖尿病患者常合并微血管和大血管损伤，继而引起相应组织及器官的ＤＭ相关并发症，常见的如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病心肌病变等。值得注意的是，干细胞移植可能通过调控血管的生成， 促进组织修复，改善糖尿病并发症。

进一步研究提示，IPS细胞通过激活内源性C-kit祖细胞向血管平滑肌和内皮细胞分化，从而增强新血管形成。

调节自噬相关机制：自噬是维持细胞内稳态的重要调控途径，通过影响胞内物质降解而维持细胞正常功能。糖尿病后自噬相关机制的失调可导致胰腺β细胞数量减少及功能失常，从而引起胰岛素分泌减少。已有研究表明，骨髓MSCs通过上调自噬相关蛋白Bec-lin1和LC3-Ⅱ的表达增强自噬，进而减轻长期高糖处理对大鼠胰岛素瘤细胞（INS-1）的毒性作用，恢复INS-1细胞的基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

小结

干细胞移植对糖尿病的治疗潜能已在体内外实验得到证实。干细胞治疗糖尿病不仅能通过改善胰岛β细胞功能，调控免疫机制，改善胰岛素抵抗及胰岛素分泌，还通过调控新生血管的形成，进而使糖尿病微环境得以改善，从而达到治疗糖尿病及相关并发症。尽管干细胞在糖尿病中具有巨大的治疗价值和应用前景。