干细胞治疗卵巢早衰

早发性卵巢功能不全 （POI）是指女性在40周岁以前因妊娠以外的原因导致提前闭经，并伴有血清雌激素下降、促性腺激素升高的特征。

欧洲人类生殖和胚胎学学会 （ESHRE）将POI定义为40周岁以下女性，因除妊娠以外的原因导致闭经至少4个月，而且卵泡期血清检查至少2次（2次检查间隔时间30d以上）出现卵泡刺激素（FSH）＞25 IU/L、雌二醇（E2）＜73.2pmol/L。对于FSH＞40 IU/L的患者过去又称为卵巢早衰POF）。

早发性卵巢功能不全的病因较为复杂，仍有50%~90%的特发性患者未能明确病因，已知的病因包括：遗传学因素、医源性因素、自身免疫学、先天性酶缺乏、感染与环境因素等。

对于自身免疫因素引起的早发性卵巢功能不全患者， 免疫抑制治疗为其首选方式， 但长期应用仍存在免疫功能缺陷所致的各类风险。

目前临床传统疗法对有生育要求的患者无能为力。

近年来， 干细胞因其高度增殖、多向分化等优势被应用于早发性卵巢功能不全的研究中，并取得一定。

本文就不同来源干细胞移植对治疗早发性卵巢功能不全的生物学作用和可能的作用机制进行综述。

干细胞治疗修复卵巢的作用机制

有研究表明，脐带间充质干细胞（UCMSC）一方面可以通过旁分泌机制，刺激颗粒细胞生长而发挥治疗作用，促进卵巢再生；另一方面，脐带间充质干细胞也可以间接调节卵巢微环境减少颗粒细胞凋亡恢复卵巢功能。

而来源于脂肪的干细胞（ADSC）同样可以通过分泌多种细胞因子，减少颗粒细胞凋亡，增加卵泡数量，而达到恢复卵巢功能的效果。

不少研究还报道了包括胎盘来源干细胞、骨髓来源干细胞也能改善化疗导致的卵巢早衰。所以，不同来源的间充质干细胞在治疗卵巢早衰方面，都有，其主要通过以下机制发挥作用：

1.干细胞能在卵巢中定位、扩增、自我更新并长期存活。

2.定植于受损伤部位并进行分化，如卵巢上皮细胞、卵泡细胞等，部分补偿或替代修复其功能。

3.可分泌多种细胞因子，保护生殖细胞免受凋亡及DNA损伤，促进生殖干细胞更新，恢复卵巢功能。

4.通过免疫调节作用，抑制机体免疫反应，促进受损组织的自身修复。

5.通过修复卵巢间质，防止卵巢纤维化，从而对受损卵巢起到保护作用。

6.直达损伤部位，分化成部分血管内皮细胞，提供营养支持。

7.改善卵巢促卵泡激素微环境，恢复损伤卵巢的功能，改善生殖健康。

8.防止卵泡闭锁，促进卵泡更新，增强生殖能力。

临床案例

目前脐带间充质干细胞治疗修复卵巢功能的作用已在多种动物模型上得到验证，在临床治疗中，卵巢早衰患者通过人脐带间充质干细胞移植后改善内分泌水平、恢复排卵，甚至自然妊娠并分娩健康婴儿的临床案例也已有报道。

在迄今为止发表的3篇研究中，共有41例卵巢早衰患者，其中接受骨髓间充质干细胞植后有3例成功妊娠。

脐带间充质干细胞治疗对卵巢的修复作用在化疗诱导及自然衰老动物模型中均已被报道。

在临床治疗中，Ding等发现人脐带间充质干细胞可通过磷酸化FOXO3、FOXO1，激活原始卵泡；将胶原蛋白负载的人脐带间充质干细胞移植入长期不孕的卵巢早衰患者，观察到人脐带间充质干细胞可促进卵泡生成及活化、增加窦状卵泡数目，并有1例成功妊娠。

结语与展望

随着再生医学的发展，干细胞为治疗修复卵巢功能、 恢复生育能力提供了新的希望。

卵巢早衰是女性生殖系统健康的最大威胁之一。间充质干细胞在临床前的卵巢早衰治疗中已经取得了叹为观止的效果。相信在不久的将来干细胞一定会带给人类更多的惊喜。