干细胞疗法在治疗系统性红斑狼疮临床应用

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种累及多器官、多系统的自身免疫性疾病，主要以T、B淋巴细胞高度活化，大量自身抗体产生为特点。临床表现包括蝶形红斑，皮损，关节痛，心脏、胸膜及造血系统损害，肾脏损害，呼吸和神经系统受累等。流行病学研究表明，亚洲患病率比欧洲人群高出2-3倍，发病率在40-250/10万人。

系统性红斑狼疮发病症状

系统性红斑狼疮的病因至今尚未肯定，但大量研究显示其发病原因与遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素有关。

其重要发病机制之一是B细胞的“叛变”，将自身组成成分识别为“危险物质”，从而启动免疫反应，产生针对自身组织的抗体。造成多器官损害，容易并发狼疮肾炎、骨质疏松、缺血性坏死、肿瘤和感染等。

当前治疗系统性红斑狼疮的手段包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药及中成药物等，虽然能使多数患者病情得到控制，但往往存在感染，血液毒性、骨质疏松等多种不良反应。仍有部分系统性红斑狼疮患者效果不佳，出现了难治性系统性红斑狼疮，患者的病情持续不缓解甚至恶化。因此，需要寻找更有效且低毒性的新治疗方法。

干细胞疗法治疗系统性红斑狼疮的作用机制

近年来，科学研究发现间充质干细胞具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力。间充质干细胞具有免疫调节功能，在特定微环境诱导下对受损组织进行修复，尤其对一些糖皮质激素、环磷酰胺等药物治疗抵抗的顽固性患者，不失为一种十分具有前景的治疗方法，帮助缓解或消除临床症状，减轻患者痛苦，改善生活质量。

因干细胞具有“无限”增殖，多向分化潜能，具有造血支持，免疫调控和自我复制等特点，可作为理想的“种子”细胞用于病变引起的组织器官损伤修复。间充质干细胞在系统性红斑狼疮治疗中发挥了“训导员”的作用，可对患者失衡的各种免疫细胞进行“”，让其不再对自己的组织进行攻击。

干细胞治疗系统性红斑狼疮作用机制

首先，间充质干细胞对多种活性淋巴细胞（包括T、B、NK和DC细胞）有免疫调节作用，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

此外，间充质干细胞还具有良好的归巢效应、多向分化潜能和旁分泌效应，可以使其更多的富集在病灶处形成新生细胞的同时，调节病灶处的炎症反应。因此在狼疮肾炎治疗领域比传统药物疗法更具优势。

间充质干细胞对免疫细胞的调控作用

干细胞疗法在治疗系统性红斑狼疮中的临床应用案例

案例一：2019年，《Stemcellsinternational》发布了一篇文章，主要探讨了同种异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床的预后因素：低疾病活动度（LDA）和临床缓解率（CR）。

文献讲述69名SLEDAI评分≥8分的中国患者在接受1-2次的干细胞移植的一年中，SLEDAI评分随时间显着改善，40例（58％）患者达到低疾病活动（LDA），其中34例维持12个月LDA，16例（23.2％）患者达到临床缓解（CR），14例维持临床缓解率（CR）在12个月。

案例二：来自 4 个临床中心的 40 例系统性红斑狼疮患者均输注间充质干细胞2 次，随访 12 个月后总生存率为 92.5%，13 例患者达到主要临床反应，11 例患者达到部分临床反应。所有患者耐受良好，无移植相关不良事件发生。

案例三：南京鼓楼医院后期曾针对在通过间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮后的患者进行了长期的随访，共81例患者，其中女性患者76例，年龄12~62岁，平均年龄32.3岁。

结果表明，移植间充质干细胞进行治疗系统性红斑狼疮安全，同时系统性红斑狼疮疾病活动性指数评分、血清白蛋白、补体C3等相应指标也在随访中发现有了一定的改善。在5年的随访中，27%的患者(22/81)临床症状完全缓解，另有7%(6/81)处于部分临床缓解期，5年疾病缓解率为34%(28/81)。

案例四：邓等人对 18 名系统性红斑狼疮患者进行了一项前瞻性、随机、双盲临床研究，总输注剂量为2×108脐带间充质干细胞。结果表明肾功能改善和蛋白尿减少，而血清白蛋白升高。此外，系统性红斑狼疮的其他指标也有所改善。这些包括系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI)、不列颠群岛狼疮评估组 (BILAG)、抗双链 DNA 抗体 (dsDNA) 抗体和抗核抗体 (ANA) 滴度以及血清补体 C3 和 C4 浓度。研究期间还报告了四种主要不良反应。不幸的是，当很明显该研究不太可能对脐带间充质干细胞产生积极的治果时，该研究被放弃了。

案例五：李等人研究表明，骨髓间充质干细胞可以改善难治性血细胞减少的系统性红斑狼疮患者的血液学异常和临床缓解，这可能与 Treg 升高和 Th17 降低有关。

还宣布可溶性人白细胞抗原-G (sHLA-G)，一种非经典的 HLA I 类分子，在系统性红斑狼疮患者的血清中随着脐带间充质干细胞给药后 Tregs 的增加而显着上调。MSCs可缓解系统性红斑狼疮。此外，MSCs 的另一个重要免疫调节作用与诱导 HLA-G5 分子分泌的 IL-10 有关。

案例六：王等人还进行了一项临床试验，其中包括 40 名活动性和难治性脐带间充质干细胞患者。他们的观察显示 SLEDAI 和 BILAG 评分以及蛋白尿、血清肌酐和尿素氮显着下降。此外，脐带间充质干细胞输注后白蛋白和补体的血清浓度增加。没有显示出与给药相关的不良事件，所有参与者都很好地耐受了干预。然而，7 名患者在干预 6 个月后复发，表明需要进行第二次治疗以避免复发。

案例七：同样，孙等人说明脐带间充质干细胞的注射剂量与其直接相关。他们还发现，干细胞移植改善了疾病活动、血清学变化和促炎细胞因子的稳定性。在另一项研究中，作者表明，同种异体脐带间充质干细胞通过释放高水平的吲哚胺 2, 3-双加氧酶 (IDO) 来抑制系统性红斑狼疮患者的 T 细胞增殖，从而介导免疫抑制。

案例八：此外，Wang 等人进行了一项研究。2016年评估同种异体脐带间充质干细胞治疗难治性系统性红斑狼疮患者的安全性。9 名患者在第 0 天和第 7 天接受静脉给药，并在 6 年内随访。这些患者没有出现心慌、头痛、恶心或呕吐等不良反应。

干细胞治疗系统性红斑狼疮，已纳入2022专家共识

截止2022年5月10日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗红斑狼疮的临床研究项目有30项。

众多临床研究表明，干细胞疗法可有效缓解系统性红斑狼疮临床症状，控制和减轻患者自身免疫反应，提高了患者的生活质量和生存率，为患者带来了新的选择。

2020年6月，间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的新药临床试验申请获得国家药品审评中心受理，采用的是围产组织来源的间充质干细胞。

2022年1月，《中华风湿病学》杂志刊登了《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》。专家共识明确表示，多项临床研究已证实间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者安全且有效。

相信在未来，干细胞技术能为更多的系统性红斑狼疮的患者创造更多临床上的奇迹。

我们终将不再“谈狼色变”！