NK细胞疗法在研项目

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，基于NK细胞的肿瘤免疫治疗逐渐被挖掘出来。本文通过检索，统计了关于NK细胞产品的临床试验，并做简要梳理和分析。

最近几年，肿瘤免疫细胞疗法发展迅速，尤其是CAR-T细胞，已经有CAR-T细胞疗法产品获得FDA批准上市。国内CAR-T细胞产品也即将获批上市。作为细胞治疗中的另一只抗癌潜力股，NK细胞通过启动多重免疫应答达到抗肿瘤免疫作用，正在异军突起，展现巨大的开发潜力。

目前，基于NK细胞的免疫疗法研究正在如火如荼地开展，包括针对NK细胞抑制型或激活型受体的单抗疗法、免疫因子疗法和NK细胞过继性免疫疗法。

在今年ASH年会中，专注iPSC-NK细胞疗法的Fate公司公布了两款NK细胞产品FT516和FT596初步临床结果，股价大涨37.8%。

本文从中国临床试验注册中心和美国Clinicaltrials.gov网站检索，统计了NK细胞产品临床试验，并做简要梳理和分析。

1大部分产品处于早期开发阶段

NK细胞疗法，通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

据统计，大部分NK细胞产品处于临床I期、II期阶段，但抗肿瘤活性及安全性使其临床应用备受期待。例如，被赛诺菲收购的Kiadis公司公布的数据，FC21-NK细胞疗法具有积极的有效性和耐受性，且毒性可控。

目前，已有诸多企业，正在积极开展NK细胞疗法临床研究，例如Fate Therapeutics、Nkarta Therapeutics、Innate Pharma和Takeda等等。据已公布信息，统计部分NK细胞开发公司，以及主要开发产品和最高产品的开发阶段。

2以NK细胞直接输注为主

与大部分免疫疗法相同，NK细胞疗法有两类治疗方式。一类是自体或是异体NK细胞疗法；另一类是CAR-NK疗法。

自体或是异体NK细胞疗法，是将外周血来源、干细胞来源以及iPS诱导来源NK细胞转输到患者体内，增加患者体内NK细胞数量和活性。依据统计结果，目前开展NK细胞疗法的临床试验多以自体或异体细胞输注的方式为主。

例如，Kiadis公司开发的K-NK细胞技术平台，采用健康供体的异体NK细胞，通过纳米颗粒技术体外饲养、生产出高剂量具有抗癌毒性的NK细胞，主要有PM21和FC21两种技术模式。在ASH 2020年会上，Kiadis公布了FC21-NK细胞疗法的最新临床数据，12例复发/难治性AML患者在接受了FC21-NK细胞治疗30天后，8名患者（66.7％）获得完全缓解（CR），未观察到与输注相关的毒性或细胞因子释放综合征。

Fate Therapeutics公司开发的iPSC-NK细胞疗法FT516也同样值得关注，在与利妥昔单抗联合使用治疗B细胞淋巴瘤的I期临床结果中，2例患者达到完全缓解，1例局部缓解，安全性方面没有出现剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征和3级以上不良事件。

由于免疫排斥，T细胞治疗多采用自体细胞。而在NK细胞的早期临床研究结果中，未观测到异体细胞疗法常见的非可控移植物排斥宿主反应，未发生T细胞常见的细胞因子风暴副作用，GVHD风险降低，大大拓宽了免疫细胞来源，显示出初步的治疗优势。

3新焦点：CAR-NK细胞疗法

CAR-NK细胞疗法，采用与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞，增强细胞靶向起到提高肿瘤抑制的效率。截止到2020年12月15日，已有23项CAR-NK临床研究在Clinicaltrials.gov上注册。其中有4项临床试验已完成，14项正在招募中，5项试验尚未开始招募。

开发适应症多集中在血液系统肿瘤和实体瘤。其中有12项临床试验是靶向血液肿瘤上的分子标志物，如CD19、CD22、BCMA、CD33或CD7，用于治疗B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓细胞性白血病（AML）等；有7项临床试验的CAR-NK细胞靶向表达HER2、PSMA、mesothelin、ROBO1或MUC1等肿瘤相关抗原的转移性实体恶性肿瘤，例如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌；1项临床试验针对COVID-19新冠病毒的治疗开展。

目前大部分临床试验尚未公布试验结果，仅有少部分数据公布，且研究规模很小。Fate Therapeutics公司近期公布异体iPSC衍生的CAR-NK细胞FT596的首位患者临床数据，FT596单药治疗表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率，显示出iPSC衍生的NK细胞疗法成为新型癌症免疫疗法的开发前景。

此外，FT596在与利妥昔单抗联用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT596在体内显示出对CD20 +淋巴瘤细胞杀伤的增强。这初步显示出，抗体药物与NK细胞治疗联合应用可以发挥协同效应，将会是CAR-NK细胞又一个开发新方向。

初步研究显示，对曲妥珠单抗治疗耐药的乳腺癌病人，当联合NK细胞使用治疗后，病人的病情得到明显改善。另外，阻断癌细胞内信号传递的靶向药物，在抑制癌细胞增殖的同时，也使癌细胞表面NK细胞活性化受体表达增强，有利于NK细胞发挥免疫监视作用。

4申请方多为研究机构

将NK细胞疗法的临床试验按申请方分类，结果显示大部分申请者是研究机构或个人，即研究者发起的临床试验（IIT）。国家药审中心临床试验登记网站尚未查到正式注册的NK细胞临床试验，中国临床试验注册中心有39项NK细胞有关试验，全部是由研究者发起的临床试验。在Clinicaltrials.gov上登记的临床研究大部分也都是IIT。