干细胞移植干预帕金森五大作用机制

帕金森病 （Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病。其治疗方法多局限在对症状的缓解上，无法从根本上解决问题。

近年来随着研究的逐渐深入，间充质干细胞为治疗帕金森病提供一种新的思路和方法。目前细胞移植治疗已经取得一定的进展，其作用机制可能与间充质干细胞的替代作用、免疫调节作用、神经保护与抗凋亡作用、促进神经血管发生以及改善细胞代谢等有关。

干细胞治疗帕金森五大作用机制

1、细胞替代作用：MSC是一种具有多项分化潜能的干细胞，在特定的情况下，MSC能向神经元分化。

MOSTAFAVI等将MSC移植入帕金森病动物模型，发现动物的行为学得到显著改善，更重要的是在大脑中发现GFP标记的酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞，这表明很有可能是MSC替代丢失的多巴胺能神经元。

2、免疫调节作用：MSC的免疫调节功能是其强大的特性之一。MSC具有调节免疫反应的优点，可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用，通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。

研究发现MSC可以抑制小胶质细胞的活化，降低促炎因子水平，促进α-突触核蛋白的自噬清除，减少细胞的氧化应激，这种抗炎效应能有效保护因炎症而受损的多巴胺能神经元。

3、神经保护和抗凋亡作用：MSC可以分泌神经生长因子 （NGF）、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子 （GDNF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、NT-3等多种生物活性因子。

QI等发现MSC的外泌体通过p38、ERK 和AKT途径抑制因线粒体功能障碍导致的软骨细胞凋亡。

4、促神经发生和血管生成作用 ：帕金森病以多巴胺能神经元丢失为显著特征，促进血管生成及周围神经元再生可以起到治疗作用。

MOU等研究发现人类脂肪来源的干细胞能促进血管生成，其可以应用于脂肪组织的移植。而抑制趋化因子CXCL-9的表达可以提升MSC的血管生成能力。

5、改善细胞代谢作用：MSC能为受损的神经元提供正常的线粒体，维持正常的细胞代谢，抑制氧化应激和细胞凋亡，从而达到治疗疾病的目的。

LIU等进一步发现MSC可以将正常线粒体转移到受损的内皮细胞中，从而显著改善受损微血管内皮细胞的线粒体活性。

干细胞疗法干预治疗帕金森的基础研究

基础研究一：Aaron等人把24只帕金森病大鼠模型，随机分为3组，每组8只，A组为空白对照组；B组为生理盐水组；C组为细胞移植组。

结果：细胞移植组dopamine含量(7.812 ±0.46)ng/ml明显高于对照组(4.898±0.32) ng/ml(P＜0.05),PD大鼠的旋转行为得到显著改善。

结论：人胎盘间充质干细胞移植治疗帕金森病大鼠可使其旋转行为得到改善，其机制可能与增加黑质多巴胺能神经元的数量，提高纹状体dopamine含量有关。

基础研究二：Macbeth等人的模型研究中表明，骨髓MSCs定向移植术后8周，PD大鼠的旋转行为较术前明显改善，PD大鼠损毁侧纹状体NAA/Cr较术前升高，Cho/Cr下降，发现骨髓MSCs能够存活并对PD模型大鼠有治疗作用。

干细胞疗法干预治疗帕金森的临床案例

临床进展一：该研究于2020年9月11日发表于《Science Translationa Medicine》，题为：“A patient-based model of RNA mis-splicing uncovers treatment targets in Parkinson’s disease”。

卢森堡大学系统生物医学中心（LCSB）的RejkoKrüger教授领导的跨学科研究团队对患者的细胞培养进行了实验，在进行了为期七年的研究后，发现了帕金森病遗传一些原因，并确定了其治疗方法。他们确定的新活性物质组合需要经过临床试验，才能用于患者的治疗。研究小组于9月9日在著名科学杂志《科学转化医学》上发表了他们的研究结果。

临床案例二：吉林中日友好医院干细胞治疗中心收治23例PD患者，男性11例，女性12例，给予鞘内注射UC-MSC0.5×10^7个，观察治疗前后3个月患者各项功能改善情况，

结果：治疗后患者无明显不良反应，治疗安全性良好，观察治疗后3个月多数患者症状改善，尤其是强直、姿势、步态、震颤、面容方面改善较明显，

结论：UCMSCs鞘内注射治疗PD,安全性较好，无明显不良反应，治疗后患者多项功能有改善，尤其是肌张力增高引起症状改善明显。

临床案例三：Maddy通过颈动脉移植途径植入10例帕金森病患者体内。每周1次，移植3次后，对患者进行移植前后帕金森病统一评分量表(UPDRS)和改良的Webster评分，并评估移植后不良反应。

结果：患者移植前后UPDRS评分具有显著性差异(P＜0.01),Webster评分有效改善患者行走姿势、震颤程度，自主运动及坐、起运动能力得到提高。

结论：患者移植HUMSCs后能够有效控制帕金森病的发病进程，有效改善受损的脑组织功能，提高患者生活质量。

总结与展望

目前虽然对MSC的研究已取得较大进展，其治疗神经退行性疾病的应用价值也已逐渐得到肯定，但临床应用仍处于起步阶段。随着研究的不断深入，期待MSC移植治疗帕金森病将会有重大的突破。