干细胞可精准调控治疗多种自身免疫性疾病

我们通常谈到的 “免疫力”指的是免疫系统的防御能力，免疫力的科学说法是免疫系统功能，主要由免疫细胞、组织、器官及免疫分子组成的人体自身防御机制。免疫系统，外能抵抗细菌、病毒等异物的入侵，内能处理衰老、损伤、死亡、变性的细胞。

人体免疫与疾病的三层关系

如果把所有进入人体的细菌、病毒等危险物质看作是“敌人”，那人体免疫和疾病的关系可总结为三个层面：第一，认不出“敌人”，第二，把“友军”错当成“敌人”第三，打不过“敌人”

层面一：认不出“敌人”

要想杀“敌人”，第一步就得先认出哪个是“敌人”。但是未必那么容易，“敌人”很狡猾。比如流感病毒。这种病毒为了逃避人体免疫，会不断变换自身表面的H蛋白。H蛋白就是一种辨别物质，H蛋白变了，人体免疫受到了“伪装”的迷惑也就认不出“敌人”来了。

层面二：打不过“坏人”

免疫和疾病关系的第二个层面：即使能够认出“敌人”来，但是有心无力打不过，这就是免疫功能低下。比如艾滋病、白血病、糖尿病、尿毒症等。有时候，即使认出来了，癌细胞也会释放一些物质麻痹免疫细胞，让免疫细胞的杀伤能力大大降低。

层面三：把“友军”错当成“敌人”

当免疫系统出现自身紊乱，同样会出麻烦，错把“友军”当“敌人”，且更难治愈。正常情况下，人体有一套严格的识别机制，防止免疫细胞误伤自己人。但是，有时候这种识别机制紊乱了，就会带来很多种疾病，而且大多是疑难病，比如自身免疫病（红斑狼疮/强直性脊柱炎/类风湿关节炎等）。

人类自身免疫病有100多种，但是机理都是人体免疫防御系统不断攻击自身的免疫细胞。临床专家有句话，当你遇到解释不通的临床问题时，就想想会不会是自身免疫出了问题。

我们今天重点来看看干细胞在自身免疫系统疾病上的应用。自身免疫性疾病自身免疫性疾病（autoimmune diseases）可累及全身多器官多系统，传统治疗方案以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，而对于部分难治性患者，传统治疗方法效果差。近年来，相关研究表明：自身免疫性疾病的发病机制与骨髓环境的缺陷有关。MSCs是一种具有多向分化潜能、低免疫原性和免疫调节特性的成体干细胞可从几乎所有的成体组织中分离培养，如胎盘、脐带、脐血组织。MSCs具有强大的免疫调节功能，可诱导免疫耐受，且促进造血和组织修复。研究表明，MSCs存在以下几个特性：抑制包括T、B淋巴细胞在内的多种同种免疫细胞的增殖反应；影响免疫细胞的细胞因子分泌，从而诱导其抗炎作用；可释放可溶性因子，参与免疫调节。此外，MSCs不表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子，而主要表达MHCⅠ类分子，这使得其具有低免疫原性。由于具有多向分化潜能、免疫调节、造血支持以及低免疫原性、无免疫排斥等特点，近年来MSCs已在难治性和重症自身免疫性疾病的治疗中得到应用，为患者提供了安全有效的新治疗选择。

治疗系统性红斑狼疮

单用MSCs或合用环磷酰胺治疗SLE模型小鼠MRL/lpr效果优于单用环磷酰胺，分别表现在逆转狼疮小鼠多器官功能障碍和改善蛋白尿和肾脏病理损害方面。此外，研究证实不同来源MSCs在狼疮模型小鼠研究中均可以控制模型鼠疾病进展，改善疾病表现。

治疗类风湿关节炎

基础研究显示，腹腔注射MSCs能够有效缓解小鼠关节炎的症状。脐血来源的MSCs治疗均能够有效缓解类风湿关节炎模型小鼠的症状。

治疗多发性硬化症

基础研究显示：MSCs通过抑制T淋巴细胞增殖，减少INF-γ和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达水平，进而改善自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠的临床症状；此外，MSCs可聚集于外周免疫器官，使外周T淋巴细胞发生免疫耐受。

临床应用

治疗系统性红斑狼疮

SLE是一种以自身抗体形成为主要表现并累及多器官多系统的自身免疫性疾病。

目前SLE的主要治疗方案为糖皮质激素和免疫抑制剂，该方案对部分难治性狼疮患者较差，且不良反应较多，对患者生存质量影响较大。

本课题组自2007年将脐带来源MSCs疗法应用于难治性SLE的治疗，并开展了相关临床研究。

研究结果表明：MSCs临床显著，可稳定患者病情，减少患者病情反复；患者接受MSCs治疗后无排斥反应，MSCs具有良好的安全性。

其中一项研究对4名接受异基因脐带来源MSCs治疗的患者进行为期12个月的随访，结果显示该疗法对难治性SLE患者的有效性，患者SLE疾病活动度指数（systemic lupusery the matosus disease activity index，SLEDAI）显著下降。

在此基础上，本课题组采用脐带来源MSCs治疗难治性SLE。

2010年，15名难治性SLE患者接受脐带来源异基因MSCs治疗。

随访结果显示进行MSCs治疗的15例患者疾病均得到控制。

随后的临床研究显示，脐带来源MSCs可显著缓解疾病发展进程。

随后，本课题组进一步开展了脐带来源MSCs治疗SLE的Ⅱ期临床研究。

研究纳入87例难治性SLE患者，平均随访时间为27个月。

结果显示，MSCs治疗具有良好的临床安全性，无严重治疗相关不良反应发生，第4年随访完全缓解率达50%，整体生存率达94%。

随后又进行了MSCs治疗SLE的多中心临床研究，共纳入4家中心的40名患者。

研究结果显示，治疗后总体生存率为92.5%，无严重治疗相关不良反应发生。

此外，本课题组针对9名难治性SLE患者长达6年的长期随访显示，MSCs输注之前和之后6年，血清肿瘤标志物未增加。

表明在这类患者中，同种异体脐带来源MSCs治疗具有良好的安全性。

可见，对于难治性SLE，MSCs治疗有较好的安全性。

治疗类风湿关节炎

本课题组报道了一项纳入了4名RA患者的研究结果，该研究旨在确定MSCs治疗在难治性RA中的安全性和有效性。

4名RA患者接受了同种异体MSCs治疗，所有患者均处于疾病活动期。

通过视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）、C反应蛋白、红细胞沉降率和28关节疾病活动评分（28 joint disease activity score，DAS-28）来进行评估。

结果显示，治疗后1个月和6个月，4名患者中有3名患者的红细胞沉降率、DAS-28和VAS评分降低。

其中2名患者在第6个月达到了欧洲抗风湿联盟规定的缓解要求，研究中无严重不良反应发生。对于难治性RA，异体MSCs是安全的。

其他自身免疫疾病

本课题组予5例重症系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）患者脐带来源MSCs治疗。

MSCs治疗后，所有患者皮肤厚度评分和生活质量评分都显著改善，血清抗核抗体水平显著下降，无患者出现治疗相关不良反应。

Cohen等通过对24名患者的治疗，进一步评估MSCs治疗MS的可行性、安全性和耐受性。

其中，10例患者为复发缓解型MS，14例患有继发性进行性MS。输注的平均细胞剂量为1.9×10^6个/kg，结果未发现严重的不良事件或疾病复发。

除上述疾病外，目前国内外还采用异体MSCs治疗其他难治性自身免疫性疾病，包括干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）、皮肌炎/多发性肌炎（dermato myositis/poly myositis，DM/PM），移植物抗宿主病（graft versus-host disease，GVHD）、克罗恩病（Crohn's disease，CD）、1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）和急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），均有良好的。

针对SS患者的研究显示，患者治疗后临床症状明显缓解，疼痛评分、口干量表评分显著改善。

治疗后静态、动态唾液流率显著升高，干燥综合征疾病活动指数（Sjogren's syndrome disease activity index，SSDAI）显著改善。

10例DM/PM患者（DM4例，PM6例）接受异体脐带来源MSCs治疗，治疗后患者总体疼痛评分及手工肌力评分较治疗前有明显改善。

治疗后6个月，患者血清肌酸激酶、血清肌酸激酶同工酶水平显著下降。

7例炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者接受脐带来源MSCs治疗后腹泻频率降低、腹痛程度明显改善，疾病活动指数显著降低。

3例严重的皮肤和黏膜损伤的Stevens-Johnson综合征患者接受脐带来源MSCs治疗后，病变和糜烂皮肤开始脱落，黏膜溃疡逐渐愈合，随后，皮肤变干并开始结痂脱落，新皮肤生长；同时，红细胞沉降率、C-反应蛋白、白细胞水平均降至正常。

本课题组针对MSCs治疗自身免疫性疾病引起的终末期肝病开展了临床研究，共纳入26例自身免疫性疾病引起的肝硬化患者。

治疗后6个月、1年和2年，患者丙氨酸转氨酶平均值下降，总胆红素平均值下降，平均血清白蛋白水平有所改善，且无严重不良事件发生。

可见，异体MSCs治疗对肝硬化患者有明显的且具有良好的安全性，异基因MSCs治疗是治疗自身免疫性疾病所致肝硬化的一种潜在选择方案。

此外，本课题组回顾性评价了自身免疫性疾病患者接受MSCs治疗的安全性，共考察包括SLE、SS和SSc在内的患者共计404例，考察不良事件主要包括感染和恶性肿瘤。

结果显示，患者5年和8年生存率分别为90.4%和88.9%，感染发生率为19.5%（69/404），严重感染发生率为12.9%（52/404），1例患者（0.2%）出现恶性肿瘤；15例患者死亡，治疗相关死亡率为0.1%，研究发现最常见的死亡原因是疾病复发和与潜在疾病相关的并发症。

可见，MSCs治疗对自身免疫性疾病具有良好的安全性。

展望

MSCs具有抗增殖、抗炎症特性，通过输注可抑制免疫细胞的活化，从而诱导免疫耐受，且具有不易发生免疫排斥反应，治疗后感染、肿瘤发生率低等优点；其针对自身免疫性疾病的治疗已经取得了很多成果，为难治性自身免疫性疾病提供了新的治疗方法，具有良好的应用前景。