麻醉药的副作用

   　吸入麻醉药可分为挥发性麻醉药和气体麻醉药，自用于临床(1846年)至今已有百多年历史，其后相继问世及用于临床的挥发性麻醉药还有、氯乙烷、乙烯醚、三氯乙烯、、甲氧、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚。此外，气体麻醉药有氧化亚氮(N2O)、环丙烷和乙烯。至少在使用乙烯醚时代，人们就开始关心吸入麻醉药的毒副作用问题。近四十年来，人们对性肝炎或甲氧的肾毒性已淡化，随着地氟醚和七氟醚的使用，又开始关心吸入麻醉药的毒副作用问题，反省其传统的理论基础，寻找它们潜在毒性的可能、临床证据和毒性的机制。

　　一、肝毒性问题

　　吸入麻醉药的肝毒性与其在体内生物转化过程中的生成物有关。引起的肝炎罕见，约1∶6 000～35 000，但发作迅猛，多为急性暴发性黄疸型肝坏死。目前认为，性肝炎是一种免疫性疾病，最初是由在体内代谢并与肝蛋白结合形成trifluoroacetylated蛋白，当遇到易感人群时，在这种蛋白刺激下会形成trifluoroacetylated蛋白抗体，再次使用时，经这些抗体介导诱发大块的肝坏死。近来研究证明细胞色素P450 2E1是在体内代谢主要的酶，它是一种新抗原。如病人在手术前预先使用双硫醒(disulfiram)，那么的代谢将受到抑制，推测性肝炎的危险也会随之减少。

　　不论是安氟醚还是异氟醚均有引起暴发性坏死性肝炎的可能，只不过它们的代谢率要比小，发生肝炎的机率也要少得多。地氟醚的生物转化率仅为0.2%，是目前最稳定者，也被认为毒性最小，诱发肝炎的可能就更微乎其微了。在一组研究中，连续吸入地氟醚4天未发现肝脏内酶功能的变化，这与其降解率低及排泄快有关。即使这样，近来仍有个案报道与其有关的肝损害可能性〔1〕。七氟醚代谢过程中因不产生trifluoroacetylated肝蛋白，所以基于这种免疫变化的肝炎未见报道。

　　二、肾毒性问题

　　最早有关肾毒性的报道是使用甲氧后，其后使用安氟醚中也有类似发现。80年代Mazze对麻醉药引起的肾毒性临床症状描绘为：稀释性多尿，垂体后叶素治疗不敏感，脱水及高渗状态，高钠血症，尿素氮及肌酐升高，血浆和尿的氟化物浓度升高。常用检测肾功能的指标为BUN、肌酐、肌酐清除率、尿或血渗透压、尿比重及肾浓缩功能。近来有人提出一些所谓“敏感指标”，主要与肾小管受损后的蛋白或糖排泄异常有关，如β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(β-N-acetylglucosaminidase，NAG)、谷胱甘肽转移酶(glutathione-S-transferase，GST)和丙氨酸氨肽酶(alanine aminopeptidase，AAP)。虽然在动物研究中，这些“酶尿”(enzymuria)现象是细胞受损的敏感指标，但在临床还未得认可，应取慎重态度，目前仍将BUN和肌酐作为评价肾功能的较好指标。

　　肾毒性与药物代谢物(无机氟化物F－)有关，在白鼠肾毒性实验中证实中毒程度和氟化物量相关。临床也证实了这一点。“氟化物毒性假说”应运而生。1973年后随其它吸入麻醉药诞生，“氟化物毒性假说”也自然概念化。肾毒性阈值为F－＜50μmol/L。

　　无机氟浓度高低与生物转化率有关，甲氧代谢率高于50%，、七氟醚、安氟醚、异氟醚、地氟醚、N2O分别是15%～20%、3%、2.4%、0.17%、0.02%和0.004%。有人发现在每小时2～4MAC安氟醚麻醉后无任何肾功能的变化，每小时9.6MAC时肾浓缩功能有所降低，但此时F－浓度仅为35μmol/L，低于肾毒性阈值50μmol/L。异氟醚麻醉时F－浓度峰值为5μmol/L。地氟醚代谢率很低，几乎看不到F－浓度的改变，因此，没有肾毒性证据。临床上使用七氟醚的病人中有15%F-浓度可超过50μmol/L，甚至可达90μmol/L，多见于较长的麻醉或肥胖病人。但未见有明确的肾毒性。近来有报道提及使用七氟醚后个别病人的肾浓缩功能、NAG排泄短暂轻度异常，BUN、肌酐增高，这无疑会引起人们对其临床意义的关注。

　　临床使用安氟醚、异氟醚、七氟醚后，某些人血内F－＞50μmol/L，但缺乏肾毒性证据，这不得不使人们对传统的“氟化物毒性假说”提出质疑〔2～4〕。

　　1.传统的“氟化物毒性假说”是起源于甲氧的使用，并自然推广到其他吸入麻醉药，可能不妥。F－＜50μmol/L作为其他麻醉药的肾毒性阈值值得考虑。

　　2.仅仅用血浆内F－浓度增高这一点来解释肾毒性反应不够全面。据此，有人对“假说”进行了修正，提出“F－浓度增高时间”长短或称为“浓度-时间曲线面积”大小比仅考虑峰值大小更有意义。与甲氧相比，其他吸入麻醉药排泄较快，“浓度-时间曲线面积”较小，不至于导致肾毒性。

　　3.麻醉药的肾内代谢理论认为，其在肾内直接代谢的无机氟或别的有毒物质是临床毒性的基础。一般认为药物多在器官内代谢，其毒性作用在器官内也更明显。已经证明吸入麻醉药在人肾脏能代谢，甲氧在肾内转化成无机氟的量比七氟醚要多。尽管肾内无机氟形成导致肾毒性的论点尚无进行直接测验，但从新、旧两方面的资料看，毒性来源于肾内代谢的直接损伤的可能比血浆无机氟浓度变化更大。

　　还有人认为卤族吸入麻醉药如遇CO2吸收剂中强碱可降解为2溴-2氯-1，1-2氟乙烯(BCDFE，2-bromo-2chloro-1,1-difluoroethene)，含有具活性及毒性的2氟乙烯基团(C=CF2)，对鼠肾髓质造成损害，引起肾近曲小管的狭窄。这些含乙烯基团的卤化物在肝内与谷胱甘肽共轭，然后裂解为含两个氨基酸的裂解物，带至肾脏，被肾内的β-裂解酶代谢产生毒性物质造成肾细胞伤害。但临床上肾毒性极罕见，人们认为差别是由于物种间肾脏β-裂解酶的不同。(1)人肾中β-裂解酶的活性仅为鼠类的1/10；(2)两者所存在的细胞和特性也有重要差别〔5〕。近年来随着七氟醚在临床的使用，人们发现其经碱石灰降解产生的A物质同样含有2氟乙烯基，证明对鼠有肾毒性，A物质影响下1小时和3小时的LC50分别为1 050～1 090ppm和330～420ppm。有关BCDFE对肾毒性的研究又重新引起注意。人们对A物质肾毒性阈值的判定有不同意见，暴露3小时者分别为50和100～114ppm不等。A物质的产生与环路中的温度有关，平均最高吸入浓度可达8～24ppm，与的研究类似，临床使用中没有发现A物质对人类肾脏有损害。但七氟醚及A物质对肾脏的毒性问题一直是争论的焦点。近来也有报道证实按2L/min使用3%七氟醚8小时后有肾毒性的证据，表现为蛋白尿(可达4.4g/d)、尿糖、GST分泌增加等。然而，完全相同的试验在其他研究机构却没能得到类似结果。目前还没有令人信服的观点来解释这种完全不同的结果。建议使用七氟醚时环路中流量应大于2L/min〔6，7〕。

　　三、一氧化碳(CO)毒性问题

　　吸入麻醉药在密闭环路中经碱石灰分解产生CO的问题在使用时代就引起注意。随近年来低流量麻醉流行及新的吸入麻醉药应用，这个问题又引起注意。

　　CO的生成与CO2吸收剂的含水量有关，不论是碱石灰(soda lime)，还是钙钡吸收剂(baralyme)，只要含有标准量水，就不会有CO产生。但在吸收剂干燥的情况下，吸入相同MAC(1MAC)浓度的地氟醚、安氟醚、异氟醚，它们在两种吸收剂中产生的CO分别是19 700、8 670；5 380、3 890；1 250、540ppm。相比之下，与七氟醚无此顾虑。

　　Moon报道使用安氟醚及异氟醚时CO浓度可达到1 000ppm，血中COHb可达30%，而且多发生在周一的首例病人中。地氟醚应用中也有类似报道，COHb浓度可达32%。

　　CO的吸入浓度和持续时间与血内CO Hb水平相关。如吸入浓度为50ppm和1 000ppm的CO 1小时，CO Hb浓度分别为2%和30%。但CO Hb浓度的高低与中毒严重性、恢复的快慢及是否发生迟发反应的相关性很差。目前EPA标准中允许的CO浓度吸入范围是35或9ppm时吸入时间分别不超过1或8小时。同时将CO Hb测定也做为诊断CO中毒的标准。健康人体内CO Hb浓度达到12%～18%时，精神活动能力降低5%，18%～25%时降低10%。如达到50%则有致命性。合并有冠脉病变的病人，CO的作用更严重，导致心绞痛发作时间明显缩短及ST段改变。

　　CO毒性引起有关症状的机制仍然有争议，可归纳为四个方面：(1)“低氧理论”认为CO中毒的低氧类似缺氧性低氧，首先直接引起组织低氧，其次，CO Hb可影响心功能，导致低血压低灌流及脑的退行性变；(2)“代谢理论”提示CO与细胞色素血红蛋白(包括肌红蛋白、细胞色素氧化酶和NO合成酶)结合损伤了酶活性及线粒体功能；(3)近来的“损伤理论”是根据CO中毒后脑内脂类发生过氧化反应而提出的，它解释了临床上所见到的CO Hb浓度水平与中枢症状不符的现象；(4)更新的发现是内生性气体如CO、NO的神经递质作用，而过量CO可能干扰了气态神经递质的正常功能。

　　在研究吸入麻醉药与CO2吸收剂的相互作用时，发现CO的形成除与吸收剂内的水含量有关外，还和环路中温度相关，温度越高，CO的浓度也越高。这就解释了为什么周一的首例病人容易发生CO毒性反应(氧气源未关闭，CO2吸收剂干燥的缘故)。另外使用陈旧的CO2吸收剂也应警惕。为此，人们建议使用标准的含水CO2吸收剂，麻醉环路中避免长时间使用高流量，已开启的CO2吸收剂如闲置时间过长应考虑更换，作低流量麻醉时应考虑温度过高的问题。

　　对CO中毒的治疗首先应给予氧气吸入，高压氧治疗在目前也很流行，主要根据是利用血液中的高氧。但两种治疗的差 别尚有争议，这是因为临床结果有矛盾，另外缺少信服的临床对比研究。所以人们多主张对中、重度病人使用高压氧治疗。美国马利兰州的研究结构建议有如下指征时使用高压氧治疗，分别为：昏迷，精神障碍，心血管系功能受累，COHb＞40%，妊娠妇女的COHb＞15%，缺血性心脏病人的COHb＞20%；正常氧疗下6小时症状难以控制者，正常氧疗3周后症状复发者。

　　四、其他毒副作用

　　地氟醚和七氟醚对心血管系统的影响与其它吸入麻醉药类似，降低血压，增加心率。主要由于降低外周血管阻力之故。地氟醚增加心率的作用与剂量相关，这和异氟醚不同。地氟醚、异氟醚、七氟醚等卤族吸入麻醉药对外源性肾上腺素诱发心律紊乱的敏感性不高，而烷烃类如则不同。地氟醚对循环功能影响较其它吸入药轻，对心肌的抑制程度、每搏输出量影响均较异氟醚、安氟醚、要小。

　　由于七氟醚对气道刺激性很小，日本已将其大量用于小儿麻醉的诱导中。相反，地氟醚对气道的不愉快刺激，如咳嗽、呼吸抑制、气管痉挛等限制了其在麻醉诱导期的使用，但并不影响其为新一代吸入麻醉药的佼佼者。