抗癫痫药物和癫痫对子代的影响

    近年来发现抗癫痫药物对子代有不利的副作用，注意到癫痫的孕妇所产下子女无论在死亡率和发病率都有增加，也包括先天性畸形的发病率，产生这些后果的原因是属于癫痫疾病的本身或是抗癫痫药物还是伴有环境因素尚不十分清楚。癫痫妇女所生小孩略小于一般正常值，也有人观察头周径也略小，个别新生儿有小头畸形。

    (一)中枢神经系统受抑制

    所有抗癫痫药物均可通过胎盘屏障而足以对胎儿产生药物影响；孕妇于分娩前给大量(≥30mg)安定，或长期低剂量应用，胎儿娩出后呼吸浅，肌张力降低和喂养困难。孕妇使用巴比妥类药物或苯妥英钠，胎儿娩出后也有某种程度的中枢神经抑制。Kaneko等观察在孕期应用抗癫痫药物，娩出新生儿有呕吐及吸吮困难等，其发生率要高于一般婴儿；由于孕期大多数是几种药物混合治疗，很难区别各种不同药物的单独效应。

    (二)抗癫痫药物与新生儿出血

    孕妇服用苯妥英钠、巴比孕或去氧苯比妥(primidone)可使一部分新生儿有严重出血，出血常始于产后第一天，且常见为颅内出血、胸腔、腹腔和胃肠道出血，可产生严重后果；而新生儿出血性疾病则在生后2～3天内发生，多为浅表部位出血，不易危及生命，分娩时肌注维生素K则可预防。Pantarotto报告，孕期给苯妥英钠及，所产下新生儿有再生不良性贫血、出血和嗜睡。Mountoiro曾研究16例母亲服抗癫痫药物的新生儿凝血功能，发现7例有严重的凝血障碍，1例轻度障碍，8例正常；对照组66例皆无凝血障碍。与维生素K缺乏相似，维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ皆降低，其他则正常。凝血功能障碍现象与服巴比孕类抗癫痫药物有关，当合用苯妥英钠时将使病情加重。

    为了预防和治疗此类新生儿出血，Bleyer建议妊娠期妇女服抗阗痫药物者应注意以下几点：

    1、巴比妥类药物的代谢产物甲巴比妥是体内强烈的维生素K对抗剂。因此，妊娠期不要应用巴比妥类药物。

    2、其他药物如阿斯匹林、异丙嗪、消炎痛等均能损害新生儿止血机制，在妊娠头三个月内应避免服用。

    3、如有难产或外伤可能者，应考虑剖宫取胎术。

    4、分娩时母体应肌注维生素K，分娩后婴儿立即静脉注射维生素K。

    5、胎儿脐血做凝血因子检查，倘若发现维生素K依赖性因子减少，应在1～2小时内输注20ml/kg新鲜冻干血浆或Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子。

    6、严密观察新生儿，如发现有出血征象，则应输注新鲜血液。

    (三)抗癫痫药物与先天性畸形

    根据流行病学调查，癫痫孕妇所生下子代的先天性缺陷发生率比对照组人群要高2～3倍；大多数所见畸形为唇裂、腭裂及先天性心脏病，母亲服抗癫痫药物所生下新生儿有18‰发生上述异常，而在一般人群中裂腭发生率为2‰，先天性心脏病为5‰。Speided及Meadow报告癫痫孕妇用药者329例中有17例出生后有缺陷，而59例未服药者子代无异常。

    临床上常用的抗癫痫药物如苯妥英钠、、朴痫酮等均有引起先天性畸形的报告。此类药物所致畸形常有唇裂、腭裂或两者合并存在，其次是先天性心脏病(以法鲁氏四联症、房间隔缺损或室间隔缺损多见)。尚有智力低下，小头畸形等报告。在抗癫痫药物中乙内酰脲及三甲双酮可产生典型特征的先天性畸形。分别称为胎儿乙内酰脲综合征(fetal hydantoin syndrome)及胎儿三甲双酮综合征。

    胎儿乙内酰脲综合征的特点主要为：(1)智力发育延迟或单纯智能低下。(2)生长迟缓，产前产后生长发育不良或小头畸形。(3)颅面部畸形可有宽而低的鼻梁、大嘴巴、短头颈、翻转型鼻、上睑下垂或斜视、低位眼、骨缝隆起、囟门宽大。(4)肢体发育不良多为远端指(趾)、指甲发育不良、手指样拇趾及掌褶皮肤纹异常等。少数病人趾间有蹼。(5)少见的还有唇裂、腭裂。

    胎儿三甲双酮综合征表现为病儿语言障碍、视力障碍、鼻梁宽大、一字型眉(连眉)、腭裂、猴子样的掌褶痕、两耳低位及传导性耳聋等。

    巴比妥类抗癫痫药物在代谢上与乙内酰脲有相似的化学环节，故偶见与乙内酰脲相似的畸形，两药合用可使畸形加重，临床上有时称为乙内酰脲-巴比妥综合征。

    抗癫痫药物的致畸机制：有关癫痫药物的致畸机理至今未明。多数报告认为，苯妥英钠、、朴痫酮等药物可使血浆红细胞及脑脊液的叶酸盐水平降低，该类药物可对抗叶酸。Reynolds注意到在11篇的报告中服抗癫痫药物后27～91%的病人血清中酸盐的水平低于正常。有人见到在应用药――叶酸对抗剂4-氨喋酰谷氨酸后发生腭裂及其他畸形。正常每天叶酸的需要亘为50～100mg，妊娠时要达500mg。因而妊娠期经常伴有叶酸缺乏，抗癫痫药物又可使叶酸水平进一步降低。动物实验也证实，当叶酸减少时，妊娠鼠的子代发生唇裂、腭裂及心血管畸形。故认为该类药物的致畸作用与血浆叶酸水平降低有密切关系。

    但给癫痫病人投予叶酸后又可促使苯妥英钠转化成无活性的衍生物β-对羟苯妥英钠。每天补充5～10mg叶酸，苯妥英钠的水平可降低20%，少数特别敏感者可降低50%。抗癫痫药物与叶酸互相拮抗，妊娠期若盲目投予叶酸制剂，则会引起癫痫发作频繁及癫痫持续状态。

    从这一理论出发，妊娠期服抗癫痫药物的妇女如投予叶酸制剂可预防胎儿畸形发生。但临床上未见到如此疗效。因为胎儿畸形是在确定妊娠时已发生，再投叶酸已为时过晚。故有人提出为防止先天畸形的发生对育龄期癫痫妇女应进行血清叶酸水平的监测，如发现下降即刻补充并做到计划生育。

    (四)胎儿对药物的耐受性及毒性反应

    近来有资料证明，苯妥英钠、及朴痫酮等药物均能通过胎盘作用于胎儿。除引起胎儿畸形及发育受阻外，尚可能使新生儿对药物发生耐受性及毒性反应。母亲服大剂量的抗癫痫药可使新生儿发生异常的镇静作用及呼吸抑制。此现象与母亲在分娩时服类药物所产生的反应相似。但母亲在长时期服抗癫痫药物后，其新生儿则很少见到此现象，推测为胎儿对药物产生了耐受性。

    母亲服类药物，婴儿可产生停药反应，与海洛英成瘾后的停药反应相同。如在妊娠后3个月内每天服60～120mg的，新生儿可表现为过度兴奋、震颤、不安及入睡困难等症状。

    (五)牙龈增生

    Hill等报告在8例，母亲在孕期曾服用苯妥英钠，新生儿出现牙龈增生；但在出生后一年逐渐好转。

    (六)抗癫痫药物对胎儿的致癌作用

    近年来至少已有4例神经嵴肿瘤同时伴有乙内酰脲综合征(fetal hydantoin syndrome)，证明孕期暴露于苯妥英钠或的胎儿与将来肿瘤的发生有一定相关性。有1例18岁恶性间质细胞瘤(malignant masenchymoma)伴有唇裂腭裂，追问在孕期有服用苯妥英钠的药物史。Gold等报告孕期服用巴比妥类药物者生下的儿童发生脑肿瘤的比例较高。

    (七)子代发生癫痫情况

    普遍认为亲属有癫痫者其子代发生率要高于普通正常人群，双亲之一有癫痫者其子代发生率为1～11%，平均为3.5%；对照正常人生率为0.5～1%；而双亲均有癫痫者则发生率更高。