“孤儿药”研发困境等待破局

　　“‘孤儿药’研发困境，是整个罕见病患者诊疗困境的缩影。”在日前由中国科协举办的“我国罕见疾病研究的关键问题与对策”新观点新学说学术沙龙上，多位学者称，罕见病患者是一个需要社会关注的极弱势群体，虽然单一罕见病种的患者人数很少，但是总数却很惊人。目前我国“孤儿药”研发仍处于空白，研发困境亟待破局。

　　“孤儿药”研发仍处空白

　　“孤儿药”是用于诊断、预防或治疗致命或非常严重罕见疾病的药物。按照世界卫生组织的标准，罕见病种类达到6000种~8000种，估计我国罕见病人数至少在1000万以上，加上种类繁多的少见病也缺乏治疗药物，这已成为严重的社会问题。

　　山东省医学科学院药物所研究员姚庆强说，目前，我国在罕见病药物研发方面，无论是从立法层面上，还是从药物研发技术层面上基本上都是空白。

　　据了解，研发新药是一个费时又费力的过程。从筛选有潜力的化合物、实验室研究药效、评价毒性、研制制剂，一直到临床试验，这个过程一般耗时很长，而且研发新药的失败率极高，研发过程每向前进行一步，都会有大批不符合要求的备选化合物被淘汰，最终进入市场的都是幸运儿。世界主要的孤儿药生产企业健赞公司中国区总经理赵萍提出，孤儿药的研发成本和普通的高血压、糖尿病药品研发过程是一样的，但是罕见病病人少，很难找到病人做临床研究，所以风险更高，投入更大。还有一个风险是研发周期长，即使研发成功，这种药全球也只有四五千个病人。如果没有清晰的产业**，谁愿意生产？

　　上海交大附属新华医院内科主任李定国认为，药品需求量少，原因在于患者数量太小，即使研发顺利也未见得能从市场收回成本，更谈不上盈利。而为了收回高昂的研发成本，这样的药物价格势必会比一般药物高出很多，患者又难以负担。如果只有基础研究，没有相匹配的激励**去鼓励企业生产和研发，产业化脱节，也无法为患者提供“孤儿药”。

　　西方国家针对“孤儿药”推出了多项倾斜性**，为孤儿药保驾护航。李定国介绍，在医保**方面，美国孤儿药的报销与其他药物同等待遇，日本也采取同样**，而且这些患者从日本健康保健制度中能获得更高的报销额；在临床用药方面，法国采取的措施是“同值用药制度”，就是说一种药的效果还没得到证明的时候，就可以使用，这样等于为“孤儿药”的使用开了“绿色通道”，无需大规模的临床试验就可以发挥“救命药”的作用。在研发领域，美国成立了由政府资助的罕见病基因诊断实验室，法国则建立了132个罕见病多学科诊疗合作中心。

　　政府责任不能缺位

　　山东省有22位戈谢氏症患者，他们从1999年开始得到了国外企业赞助。但相关专家认为，赞助的方式是不可持续的，政府还是应该在其中扮演更加重要的角色。华东政法大学科学研究院助理研究员练育强提出，政府在罕见病药物研发过程中，应该承担重要的作用。从世界范围来看，为了促进罕见病药物的研发生产，很多国家和地区政府都为罕见病药物的研发提供了激励措施。

　　他说，具体到中国现有的法律体系框架下，政府能为罕见病药物研发企业做的工作包括四个方面：第一，根据药品注册管理办法的规定，用于治疗罕见病的药品在申请临床试验时可以申请减少临床试验病例或者免做临床试验。第二，根据药品注册管理办法与新药注册特殊审批、管理规定的规定，罕见病药物在注册过程中可以提出特殊的审批申请。第三，根据药品注册管理办法的规定，如果罕见病用药作为新药申请后的批准，每一个品种包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。第四，如果罕见病药品被认定为国家重点扶持的高新技术，可以按照企业所得税法的项目规定实行部分税收减免。

　　姚庆强说，国家可以鼓励引进国外专利过期“孤儿药”进行抢仿研究，加快孤儿药的上市速度，设立专项基金，资助原创性“孤儿药”的研发，对罕见病药物研发**，需要卫生部门、药监部门、科技部门，甚至税务、财政、物价等多部门的联动。

　　对罕见病药物立法刻不容缓

　　“在‘孤儿药’研发方面，立法是最重要的议题，必须要用立法来激励‘孤儿药’的研发。”山东省医学科学院院长韩金祥认为，基于此类药物研发的高风险现状，政府应该给予**上的支持。

　　在立法激励“孤儿药”研发方面，澳大利亚、美国、日本、欧盟分别于1982年、1983年、1993年和2000年颁布了相关的法律。韩金祥说，发达国家从法律层面给予罕见病药物研发的保障，主要的激励措施是优先审批、研发资金支持、市场排他性保护、减免临床试验费用、税收减免等，这些措施大大激发了企业的研发热情。日本《罕见病用药管理制度》规定，在“孤儿药”研究全过程可享受基金资助、减税、优先审批、药品再审查时间延长及国家健康保险支付上的优惠，也可以移植美国FDA为“孤儿药”的注册提供快速通道程序、减税及7年的市场独占权等**优惠。

　　立法的成效显而易见。1984年以前，世界上还没有一种“孤儿药”，美国1983年批准了《罕见病药物法》之后，新“孤儿药”的出现呈直线上升趋势。截至2010年底，美国已经有2002种新药被指定为“孤儿药”，为世界之最。欧盟在1999年罕见病药物法规实施前，仅有8种“孤儿药”审核通过，但到2009年2月，已有619种罕见病药品得到认定，47种“孤儿药”审核批准。

　　2009年初，我国《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，将罕见病用药审批列入特殊审批范围。然而，我国仍无自主研制生产的罕见病药物上市。

　　“规定和立法的法律效力相差很大，但我国的立法尚未提上日程。目前最有效的办法是从科研的激励机制和产业**上入手，引导一部分有科研能力的研究机构和企业从事这一工作。”与会专家认为，现在普药市场竞争越来越激烈，致力于“孤儿药”市场的拓展对企业是另辟蹊径，没准可以一鸣惊人。

　　相关链接

　　各国罕用药管理经验

　　华中科技大学同济医学院药学院 龚时薇

　　罕用药管理事实上是以普通药品的管理为基础的。由于罕用药本身属性的特殊性，使得其研制、生产、流通、供应、使用与定价保障等机制存在特殊性。

　　促进药品可获得性

　　各国对罕用药的管理主要采取推、拉**。推的**一般是帮助开发者降低成本，从投入上直接降低成本，如政府提供新药的研发资助、研究经费的课税扣除或降低税收比例等；拉的**是一种促进产出的**，即被设计用来创造市场，帮助开发者提高投资回报与产品市场竞争力的**，如促进其取得上市后市场垄断权、新药定价**等。大部分施行了罕见病药品管理制度的国家或地区采取政府研究资助或咨询帮助的激励形式。

　　基金资助 美国FDA罕见病药品开发办公室（OOPD）有权批准对极罕见疾病的临床试验给予基金资助。此项基金主要支持学术研究者，也有部分支持小公司。在1983年~1997年间，共有350项临床研究得到约1亿美元的资助，其中有21个受资助的罕用药已被批准上市，基金中的25%用于资助已批准上市的药物在罕见病方面的临床研究。

　　日本的基金资助包括罕用药研究的全过程，基金用于支付试验和研究的直接成本，总额不超过研究总费用的1/2，时间为3年。基金由厚生省提供。获得基金资助的药品上市后，当总销售额超过1亿日元时，每年强制性收取1%的销售税用于偿还基金，直到全部还清为止。

　　咨询帮助 在美国，赞助者可以要求OOPD提供书面的协议，指导为申请上市而进行的临床前研究和临床研究,使研究既符合FDA的要求,又能缩短研究时间,降低成本。在日本，药品安全研究组织（OPSR）免费为罕用药研究开发上市提供咨询和指导。

　　增加研发资金支持

　　2002年美国加大了罕见病和罕用药的研究力度，增加了FDA与国立卫生研究院（NIH）的专项研究基金。另外，对中小型罕见病研发组织，FDA为每个罕用药项目提供为期3年的每年20万美元的直接成本**。

　　欧盟推出1998年度~2002年度的第五框架计划，资助遗传类、代谢类、癌类等罕见病的发病机制研究和罕用药的技术创新研究，共有13项计划，获得1520万欧元的资助。2002年度~2006年度的第六框架计划优先资助的罕见病与罕用药的项目25项，在关注罕见病的基因治疗技术。2007年度~2013年度的第七框架计划，加大对非传染性、非恶性的罕见病发病史与病理生理学机制研究，以提高这类疾病的诊断、治疗与预防水平。

　　建立快速审评**

　　优先审评机制 优先审评是FDA针对新药申请（NDA）和新药补充申请程序中引入的分级审评**，FDA将药品的优先审评权给予那些最具治疗潜力的新药。FDA优先审评时间一般不超过6个月。

　　加速审批 1992年12月，FDA的《联邦管理法规集》引入“加速治疗严重的或危及生命疾病的新药上市审批程序”。新药加快审批权的授予可依据替代终点的临床评价结果，但药品上市审批后，研发者还必须证实药物的长期临床收益。

　　药物快通道项目 1998年9月，FDA出台《快通道药物发展项目工业指南》，用以促进一些特殊疾病的药物研发。申请者可以在临床试验申请后或上市申请前的时间段去申请获得快通道药物登记。获得快通道药物登记的研发者意味着拥有了与FDA进行会晤与沟通的机会，大大提高了新药研发的成功率。

　　欧盟2004年进行的药品的审批程序改革，将药品评审分为：欧盟药品集中审评程序下的例外审批规定，类似于同情治疗审批；药品的加快评估**类似于FDA的优先审评**；药品的条件审批**类似于FDA的加快审批**。

　　市场垄断权及税收优惠

　　市场垄断权 罕用药上市后，主管机构可以授权该药的拥有者附加的市场垄断权，而普通药品享有专利保护，不再另设市场垄断权。有报道表明，市场垄断权是罕用药激励**产生效果的首要因素。在某一罕用药的市场垄断期间，为了保护第一个开发者的利益，主管机构一般不会再批准相似的药物上市。

　　税收优惠 在美国罕用药的税收优惠采取课税扣除方式，即罕用药临床研究阶段费用享有50%的课税扣除优惠,在15年内有效，剩余的50%也可以减税,总的税收减免可达临床研究总费用的70%。日本则采取减税**，减税的数额为扣除资助基金后罕用药开发全部费用的6%，但是不能超过公司税的10%。但从1999年开始，**更加优惠。如果当年总研究费用超过过去5年中3年的年总研究费用平均值，当年总研究费用的15%可从公司税中减免，最高达公司税的12%。对于罕用药，此减税额可加到罕用药的通用减税额上，最高减税额可达公司税的14%。

　　促进罕用药可及性

　　要提高罕用药的可及性，重要的是开发者能获得更多的融资渠道，既包括政府的投资，也包括风险投资基金的注入与新的合作研发模式采用。

　　风险投资** 风险投资本质上是企业的一种融资方式，是金融市场上使资本和知识相结合的一种制度创新。1977年美国科学基金协会试行了一项面向风险企业的小企业创新研究(SBIR)计划，大批高新技术成果实现商品化。在日本和欧盟也有类似的财政资助和税收优惠**。1998年~2001年，美国审批的罕用药中38%为中小制药公司，57%为大型制药公司，其他占5%。日本罕用药小型制药公司占40%，大制药企业占54%，生化技术企业占6%。

　　应用公私合作模式 欧洲罕见病治疗启动组织立足在学术组织与制药公司间建立起促进罕见病治疗发展的合作关系。为了提高药物研发效率，美国的制药公司开始转向与其他同行公司、学术界、政府机构开展大型的合作研发项目，以加快共用非核心竞争领域的知识更新，并有利于下游产品的发现与研究。美国国立卫生研究所目前通过一个称为“医学研究方向指南”的项目，积极支持高风险、高回报的投资项目以及非核心竞争领域的合作项目。这些微观层面的创新性管理策略将会促进融资困难的罕见病新药的研发。