肿瘤细胞自杀行为可以被“诱导”?

　　本报记者 谭 嘉□
 
　　怎样才能杀死肿瘤细胞？也许不少人都会脱口而出：放疗、化疗。

　　放疗、化疗都是从外部对肿瘤细胞进行围剿破坏。而由中国医学科学院基础医学研究所郑德先教授主持的“细胞凋亡调控与肿瘤治疗研究”则另辟蹊径，利用细胞特有的凋亡机制，探索出诱导肿瘤细胞“自我了断”的新途径。这一研究成果近日获2008年度中华医学科技奖二等奖。

　　细胞自杀行为可以被“诱导”

　　“细胞凋亡就是细胞的自杀行为，这是一种正常的生理行为。”郑德先教授说，细胞的死亡无外乎两种情况：“他杀”和“自杀”。“他杀”就是利用化学、生物、物理等外部因素造成细胞坏死。细胞凋亡则属于“自杀”，是细胞在生长过程中的自然死亡。如人类在胚胎期手指原本是连在一起的，随着手指间细胞的逐渐凋亡，5个手指才能逐渐分离，各自独立。细胞凋亡现象在其他生物体的发育和生长过程中也同样存在，如蝌蚪变青蛙需要脱掉尾巴，而尾部能够脱离正是脱离部位细胞凋亡的结果。树叶从绿变黄直至凋零的过程也是细胞逐渐凋亡的生命历程。

　　细胞凋亡机制在人体免疫细胞生成过程中体现得尤为突出。郑德先说，如果有不成熟或功能不全的免疫细胞进入人体免疫系统，这些细胞就可能出现“认友为敌”的失误，造成自身免疫疾病的发生。而人体免疫细胞在分化成熟过程中，大约有95%以上的不成熟细胞正是通过细胞凋亡机制被机体“自我清除”，消除隐患。与外部因素引起细胞坏死而发生严重的炎症反应不同，细胞凋亡不发生任何炎症反应，是机体的一个正常自我调控过程。

　　18世纪细胞学说诞生后不久，细胞凋亡的现象也随即被发现，但研究细胞之“死”的意义一直少人问津。研究者更多关注的是细胞之“生”，如细胞的生长、发育、分化等。自上世纪90年代初期开始，世界生物学和医学领域逐渐形成了细胞凋亡研究的并持续至今。

　　“主要原因就在于人们发现细胞凋亡并不是简单的‘一死了之，一了百了’，而是具有重要的生理意义。细胞凋亡受到基因控制，并通过一系列信号传导过程操纵着细胞的生死。”郑德先说。

　　任何细胞都有一定的寿命，细胞生死更替也有稳定的周期和比例。如果细胞的生死比例失衡，细胞“生多死少”，造成细胞大量堆积，也就意味着机体发生了病变。

　　“肿瘤也就是肿瘤细胞的大量堆积，细胞该死而未死。”郑德先教授说，利用细胞凋亡机制探索肿瘤治疗之道，也就是“让细胞该死的就死”，避免大量本该寿终正寝的细胞苟延残喘，留下祸患。

　　研究发现，如果给予一定生物、物理和化学的条件，细胞的自杀行为是可以被“诱导”的。现在的化疗、放疗等治疗手段在杀死肿瘤细胞同时也对正常细胞造成伤害。而通过诱导肿瘤细胞“自杀”，就不会伤害正常细胞，可以克服现有治疗手段“敌我不分”的缺点。这也是利用细胞凋亡的原理治疗肿瘤的突出优势。

　　相关成果已申请临床试验

　　1995年，郑德先等中国学者在国内率先开始了在细胞凋亡领域的研究，先后在《肿瘤研究》等国外著名学术期刊发表多篇论文，研究成果获得国内外同行认可。

　　实验室里的科研发现振奋人心，但还只是万里长征迈出的第一步。郑德先领衔的项目组并未止步，而是将基础研究与临床应用紧密结合，特别是在基于细胞凋亡原理的系列药物研发上，发明了拥有自主知识产权的重组可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）突变、腺相关病毒（AAV）-TRAIL重组病毒和一个新的抗TRAIL受体（DR5）的单克隆抗体。3种实验性治疗药物均具有特异性杀伤肿瘤细胞作用和良好的临床应用前景。

　　“科学研究绝不应只满足于做实验、发论文，我们也希望能够及时将基础研究的成果转化为药物开发，造福社会。”郑德先说。

　　郑德先介绍说，最先研发的重组TRAIL突变已经完成了实验室阶段和临床前研究，特异性杀死肿瘤细胞的疗效甚佳。实验室阶段研究发现，这种突变对于大约50%的多种肿瘤细胞都有诱导凋亡作用。如果能够成功开发成药物，其适应症的范围也将十分广泛。目前药品生产企业已向国家食品药品监督管理局提交了临床试验申请。

　　基于细胞凋亡原理的肿瘤治疗药物研发首战告捷，但该重组突变也有短处：药物在体内的半衰期较短，疗效难以持久。研究人员又大胆设想，能否利用病毒载体将该突变运送入人体内，使其在体内形成“制药厂”，持续不断进行“TRAIL突变”的生产，并诱导肿瘤细胞自杀？

　　实验结果支持了他们的设想：动物实验阶段，该基因治疗物能在体内持续“生产”6个月以上，并能有效地杀死肿瘤细胞。现在这种基因治疗物的研发已进入了临床前研究阶段。

　　“虽然实验结果令人欣喜，但改进空间还很大。”郑德先说，促肿瘤细胞凋亡的TRAIL要与肿瘤细胞表面受体相结合才能产生作用，目前已知肿瘤细胞表面受体有5种，前期开发的实验性治疗物TRAIL突变主要通过与其中2种受体结合进而发挥疗效。因此，第三阶段研发重点放在增强治疗物特异性上，希望治疗物能够针对肿瘤细胞表面的某一种功能性受体发挥作用。

　　基于这一思路，科研人员又在治疗性抗体药物的研发上进行了探索并取得可喜成果，成功地研制出新的抗TRAIL受体（DR5）的单克隆抗体，目前已获得国家发明专利，并已申请了国际发明专利。这一具有我国自主知识产权的抗体研发成功，标志着我国在促肿瘤细胞凋亡药物研发上步入了国际先进水平。

　　从实验室基础研究成果到药物成功开发还是一个漫长而充满未知数的过程。但郑德先对未来充满信心。他说，细胞凋亡机制目前已经基本阐明，如何将这一研究成果应用于临床治疗是当前国际学术界关注的重点。“如果这类药物能够成功开发出来，人类在攻克肿瘤的进程中将迈出重要一步。”