与您分享调节性T细胞的临床意义

上篇《八一八调节性T细胞的那些事儿》我们分享了调节性T细胞的发现发展、分型及其与临床相关疾病的关系。今天我们将详细阐述调节性T细胞的具体临床应用及其意义。                            

调节性T细胞

调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是一类具有诱导免疫耐受的免疫调节细胞，通过控制和协调体内效应性T细胞、肥大细胞、树状细胞及B细胞等的免疫反应，保持免疫细胞之间的平衡，下调机体对外来或自身抗原的应答水平。Treg在免疫耐受、维持免疫系统稳态、肿瘤免疫、感染免疫等生理和病理过程中起着重要作用。

图1. Treg免疫抑制作用机制

调节性T细胞与疾病

1. Treg与肿瘤

调节性T细胞对维持免疫耐受性至关重要，在肿瘤中大量存在，它们中的大多数被吸引到肿瘤组织，局部扩张并分化为 Treg 细胞亚群，该亚群强烈抑制肿瘤抗原特异性效应 T 细胞的激活和扩张。目前正在临床测试几种针对Treg 细胞的癌症免疫疗法，包括 Treg 细胞的消耗清除。此外，免疫检查点阻断所带来的临床益处，例如抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗，部分归因于肿瘤组织中Treg 细胞的消耗。因此，建立最佳策略来减少 Treg 细胞或减弱它们在肿瘤组织中的抑制活性，同时激活和扩大肿瘤特异性效应T细胞，有助于机体对肿瘤的清除并明显改善肿瘤患者的预后。

图2. 肿瘤微环境中的Treg

肿瘤患者常存在免疫功能抑制的情况，常表现为 Treg表达增加，而且越是晚期患者免疫功能越受限。Treg相对高表达提示患者免疫功能受损、可能处于肿瘤进展期或治疗疗效较差、预后不佳；Treg相对低表达提示机体免疫抗肿瘤期、治疗疗效较好或预后较好。临床随访中动态检测Treg细胞有助于肿瘤复发的监测。如Treg细胞持续升高，预示肿瘤可能复发。肿瘤患者经手术，放疗或化疗后常出现免疫功能受到抑制的现象。治疗后，Treg细胞降低慢或持续高表达的患者预后较差。相反，提示预后较好。

2. Treg与移植

诱导器官移植受者对供者抗原的免疫耐受是防治同种异型移植排斥反应的最理想途径。免疫耐受形成的主要机制之一包括调节性T细胞介导的克隆抑制等。监控并调控Treg表达对降低排斥或感染再发的风险，提高移植器官的长期存活有着重要意义。

Treg相对高表达提示患者处于免疫抑制状态，提示移植后发生免疫排斥反应可能性较低、免疫抑制剂使用过量或者感染风险增加；Treg相对低表达提示免疫抑制剂应用不足、提示移植后发生免疫排斥反应可能性增加。因此监控并调控Treg表达能够指导免疫抑制剂的使用，控制免疫排斥反应的发生，改善移植患者整体预后。

3. Treg与感染

很多反复或严重感染患者以及常规治疗效果不佳的感染患者，常存在免疫功能抑制的情况，表现为Treg细胞增加。对于Treg细胞检测异常的患者，临床在进行抗感染的同时，还应考虑免疫调节治疗，解除免疫抑制。此外，Treg细胞检测还可以作为重症感染患者预后判定的重要指标，若患者的 Treg细胞持续处于高位，则预后不佳。长期的激素或免疫抑制剂治疗往往会导致免疫功能受到抑制，引发机会性感染或肿瘤。临床可以通过Treg细胞检测来监测患者的免疫功能，预防上述药物可能带来的副作用。

图3. 免疫抑制不利于感染性疾病的恢复和预后

4. Treg与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病，如类风湿性关节、系统性红斑狼疮、天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征等等患者的免疫功能亢进，Treg相对高表达提示患者处于免疫抑制状态，提示免疫抑制剂使用过量或者感染风险增加；Treg相对低表达提示免疫抑制剂应用不足、提示自身免疫性疾病发病期。因此监控并调控Treg表达能够指导免疫抑制剂的使用，控制亢进的免疫功能，改善自身免疫性疾病患者整体预后。

5. Treg与异常妊娠

复发性流产：部分原因不明的复发性流产患者的外周血 Treg细胞明显降低，免疫抑制功能受损，亢进的免疫不利于受精卵在母体稳固的着床或发育，因此提示临床进行免疫调节，调节Treg细胞的表达，缓解亢进的免疫功能。

早产：正常妊娠中晚期孕妇，外周血中Treg细胞增加，提示妊娠期母体免疫功能处于一种免疫抑制状态，这有利于胎儿的保护。随着妊娠的进展，这种抑制有一定程度的下降，可能与分娩发动有关。早产产妇 Treg细胞表达降低，免疫功能相对增强，失去了对胎儿的免疫保护作用，因此不能维持正常妊娠，母体的这种免疫功能亢进可能是早产的一个重要原因。

针对调节性T细胞的治疗策略

随着对调节性T细胞在疾病中的作用认识的深入，靶向调节性T细胞的免疫治疗也成为重要的治疗手段，多项针对调节性Ｔ细胞的受体、胞内信号及肿瘤微环境相关分子的临床实验正在进行中。

图4. 针对Treg的治疗手段

Treg细胞帮助我们机体维持免疫平衡、保持健康，相信在未来能够成为临床评价免疫功能的有力指标。

Treg的检测

高通量多参数流式细胞仪可以快速、准确地检测调节性T细胞，并且利用细胞表面或胞内不同的标志可以对Treg细胞的数量、亚型、活化状态、功能等进行全面的检测分析。

图5. Agilent NovoCyte流式细胞仪配套试剂检测Treg结果示意图