类风湿关节炎（RA）治疗难题如何攻克，靠免疫系统自保？

前言

类风湿关节炎（RA）的发病机制非常复杂，时至今日仍尚未明确。固有免疫和获得性免疫的相关细胞均参与其中，包括滑膜局部的细胞，如成纤维滑膜细胞和内膜巨噬细胞、以及从外周血来源的T、B淋巴细胞、单核细胞。众所周知，T淋巴细胞在RA的发病机制中起重要作用，浸润滑膜的T淋巴细胞经抗原呈递细胞（APC）呈现活化的表型，T淋巴细胞一旦过度活化将导致机体的整个免疫系统发生紊乱，如巨噬细胞释放细胞因子、B淋巴细胞活化产生抗体等，从而导致组织损伤^[1]。

T细胞活化、免疫反应启动所必须的两大信号

初始T淋巴细胞的激活需要双重信号。T细胞借助T细胞受体（TCR）识别APC主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子结合的抗原肽，从而传递抗原识别信号（第一信号）之后，需要有共刺激信号（第二信号）方能活化。第二信号可有多方面来源，最重要的是来自T细胞表面的CD28分子（共刺激受体）与APC表面的B7家族分子CD80/CD86（配体）的结合。第一信号和第二信号的共同刺激在T淋巴细胞中触发强烈的细胞内信号，可导致T细胞的完全激活、增殖和存活，并产生相关细胞因子^[2-4]。

CD28共刺激信号的重要性：CD28是免疫球蛋白超家族的一员，表达于细胞膜表面。在人体免疫系统中，它表达在大约80%的CD4+T细胞、50%的CD8+T细胞中，在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中也有表达。在体内，CD28共刺激信号一方面促进细胞增殖、细胞因子的表达以及细胞的存活和胞内代谢；另一方面CD28通过减少TCR数量从而降低TCR介导的T细胞活化阈值，同时，它还与T细胞亚群的发育和分化密切相关。研究表明CD28-CD80/CD86共刺激信号是Th1/Th2分化平衡的关键；在临床上，CD28与RA，器官移植中的免疫排斥反应以及肿瘤免疫等都密切相关^[5]。

除了CD80/CD86与受体CD28的配接之外，能为T细胞提供共刺激信号的还包括PD-L1与PD-1的配接、ICOS-L与ICOS的配接等。但需要注意的是，并非所有的受体与配体结合都传递活化信号，也有些是抑制信号，这取决于受体分子胞内段携带的是免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）还是抑制基序（ITIM）^[1]。

 

CD28共刺激信号及其转导过程

1. CD28在免疫突触 (IS)中募集

在APC 与T 细胞免疫识别过程中，黏附分子、信号分子与其受体识别在细胞表面聚集，形成复杂的超分子结构——IS。CD28与APC上的CD80/CD86结合，募集到免疫突触中，传递下游信号。IS的形成不仅能促进T 细胞和APC 的稳定接触，激活T 细胞信号传导途径，促进T 细胞的活化和增殖，而且也是免疫调节、介导病原体感染免疫细胞的关键部位^[6]。除ITAM 外，CD28胞内还有信号模体PYAP，它能结合Actin蛋白（Filamin A），从而通过脂筏在免疫突触中聚集^[5]。

2. CD28招募PI3激酶，激活T细胞下游信号途径

CD28与CD80/CD86结合，在Src蛋白酪氨酸激酶（Src PTK）作用下，CD28跨膜分子胞内段的酪氨酸信号模体（ITAM）（其基序是YMNM）发生磷酸化，pYMNM进一步招募和激活PI3激酶（PI3K）二聚体分子，参与磷酸肌醇代谢，三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）可借助激酶PDK，活化磷脂酶PLC-γ，后者再催化二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2），使之分解为能够启动T细胞胞内激活信号途径的IP3和DAG ^[5]。

3. CD28的共刺激信号促进基因转录

CD28传递的信号还可使胞质中原本因具有不稳定序列而短寿IL-2 mRNA趋于稳定，维持其持续性合成与释放。研究表明，CD28信号可使T细胞分泌IL-2的数量提高100倍^[7]。

内源性抑制蛋白CTLA-4与CD28竞争性结合CD80/86，进行免疫调节

正常机体当免疫活化达到适当程度时，免疫抑制信号将调节机体至免疫平衡状态，包括效应T细胞功能逐渐减弱，调节性T细胞功能逐渐增强，同时，T细胞活化24-48小时后会分泌一种抑制性蛋白：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。

CTLA-4与CD28竞争性结合CD80/86（CTLA-4与CD80/86的结合力是CD28与CD80/86的结合力的100倍），阻断第二信号，促进效应T细胞失活，免疫逐步恢复至平衡^[8-10]。

 

CTLA-4可能通过更多信号途径发挥免疫抑制作用^[11]

1. CTLA-4启动反向信号，激活色氨酸降解酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），通过色氨酸耗尽或抑制性代谢物的局部积累来抑制T细胞活性。

 

2. CTLA-4刺激调节性细胞因子，如转化生长因子β（TGFβ）的产生，抑制下游APC或T细胞功能。

 

3. 游离CTLA-4影响APC细胞将抗原递呈给T细胞，使T细胞无法活化。

 

4. 通过配体内吞作用，减少APC表面CD80/86水平，失去CD28可结合的配体。

 

总结

T细胞是获得性免疫应答的主要识别和效应细胞。T细胞的活化不仅需要TCR与MHC-抗原肽复合物介导的第一信号，还必须启动T细胞表面的膜蛋白分子及其配体介导的共刺激信号CD28-CD80/CD86。体内CD28共刺激信号与细胞增殖、细胞因子的表达、细胞的存活和胞内代谢、T细胞活化阈值以及T细胞亚群的发育和分化密切相关。T细胞活化24-48小时后，内源性抑制蛋白CTLA-4与CD28竞争性结合CD80/86，通过多种信号途径发挥免疫抑制作用，保证免疫系统平衡。

 

仅供医疗卫生专业人士阅读

参考文献：

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