抗菌药物TDM管理

1. TDM的前世今生？目前国内外临床TDM开展进度如何？

答：TDM最早主要用于有毒药物的监测，如抗癫痫药物苯妥英钠和抗心律失常药物奎尼丁；随时间的推移，TDM逐渐扩展到其他药物领域。TDM的出现为医生提供了一个更精确、个体化的药物治疗指导工具，进一步提高了临床疗效、减少了不良反应、改善了患者预后。

目前，国外多个国际学术组织和药物监管机构（如美国FDA、欧洲药品管理局）已经制定了关于TDM的指南和准则（包括药物的推荐剂量范围、监测时机和方法等）；且TDM的应用范围也在不断扩大，目前已涵盖抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗逆转录病毒药物等多个药物领域。此外，众多新型研究不断改善TDM的分析技术，HPLC、GC、LC-MS等新型技术已被逐渐用于临床。

TDM在我国同样快速发展，且作为治疗用药指导已获得临床广泛认可并实施。自2014年起，我国颁布了多项TDM相关法规政策，以规范TDM的分析检测、临床干预及质量控制，从而保障检测结果的准确性和用药干预的合理性。在临床中，TDM工作的开展也取得了极大成效。中国药理学会治疗药物监测研究专业委员对2018年全国492家医疗机构的调查报告显示：①已有203家医疗机构开展了TDM项目，占41%；其中，179家在药学部/药剂科开展。②TDM管理主要用于抗菌类药物（包括万古霉素、伏立康唑、拉林等）、免疫抑制剂类药物（主要应用在和他克莫司）、抗肿瘤类药物（甲氨蝶呤）、抗癫痫类药物（丙戊酸钠）、精神障碍类药物（主要集中在卡马西平、碳酸锂、喹硫平、阿立哌唑等）等；其中，和他克莫司是临床主要的监测药物。③色谱分析法、免疫分析法、基因检测技术、液质联用技术、光谱分析技术等是我国TDM管理的常用监测方法，其中高效液相色谱法是最常用方法。综上所述，TDM在我国虽已被广泛认可，但开展的情况仍不容乐观，从而导致我国用药有效率仅30%左右。

2. 抗菌药物TDM管理进展如何，近期国内外指南共识方面有哪些动态？

答：近年来，抗菌药物的TDM管理得到了快速发展；但目前该管理体系尚不完善，仍面临极大的挑战。因此，国内外权威机构不断颁布/更新抗菌药物TDM指南和共识，以期进一步规范抗菌药物的合理应用。

国际指南/共识：① 美国CLSI发布了一系列与抗菌药物TDM相关的准则文件，包括分析方法、解释标准和报告要求等；为实验室和临床实践提供指导，旨在促进TDM的规范化和质量控制。②欧洲 EUCAST发布了针对某些抗菌药物的TDM指南，包括对药物的剂量、监测时机和目标范围的建议；这些指南有助于临床医生根据药物浓度调整剂量，以达治疗目标。

我国指南/共识：①中国药学会抗感染药物专业委员会发布了《中国抗菌药物临床应用指导原则》，其中包括了TDM的应用原则和管理方法，对抗菌药物治疗剂量和监测提供指导，从而有助于规范我国抗菌药物的使用。②国内多个学术组织和专家团队针对临床常用抗菌药物的TDM管理进行探讨，颁布了多个用药指南/共识，如《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》、《伏立康唑个体化用药指南》、《多黏菌素B治疗药物监测专家共识》、《2022 JSC/JSTDM临床实践指南：拉宁治疗药物监测》、《利奈唑胺治疗药物监测和个体化用药专家共识声明》等，上述文件提供了国内抗菌药物TDM的最新研究进展、实践指南和剂量调整建议。

抗菌药物TDM指南和共识会随着新的研究和实践的发展而不断更新和调整；因此，临床医生和临床实验室应密切关注最新动态，以确保最佳的抗菌药物治疗。

3. TDM在抗菌药物管理中的临床价值有哪些？

答：TDM管理实现精准用药。抗菌药物的不合理应用导致耐药细菌的增加和细菌耐药性的增强，进一步加剧感染性疾病对人类健康的威胁。此外，不同患者间存在显著的个体差异（如性别、年龄、体重、种族、生理状态等，不同个体使用相同剂量药物产生的血药浓度可达几倍到几百倍不等，会出现有效、无效、中毒等不同反应，图1），药物在重症患者体内药代动力学参数变化巨大（抗菌药物的疗效和不良反应与血药浓度相关的程度明显地大于与药物剂量相关的程度，图2）；因此，通过血药浓度监测调整给药剂量，可以确保细菌微生物得到根除并最小化细菌耐药的可能性，使医生在用药时能够“心中有数”，可以在很大程度上减少用药（包括加量、减量、换药、加药、停药等）的盲目性，实现安全有效的精准用药。

图1 药物浓度与临床相关性

图2  TDM管理有助于实现精准化用药

TDM管理改善患者预后。 TDM管理有助于提高药物治疗的有效率，缩短到达治疗浓度的时间；同时减少耐药及毒性反应，保证抗菌药物的合理使用。此外，TDM管理还可指导医生适时调整治疗方案、减少患者医疗费用。

4. 哪些常用抗G+菌药物需进行TDM管理？如何科学合理地开展TDM工作？

答：临床中，需进行TDM管理的抗G+菌药物主要包括万古霉素、拉宁和利奈唑胺。开展TDM管理时需要考虑以下多种因素：

(1) 药物特性：药物的药代动力学特点、蛋白结合率、肝代谢情况等是选择开展TDM的重要因素；

(2) 药物治疗窗及治疗目标：根据药物的治疗目标，确定药物治疗窗范围，使药物浓度维持在合适的治疗浓度范围内；因此，临床中需依据药物的治疗目标和临床情况，决定是否进行TDM；

(3) 患者特征：患者的个体差异、肝肾功能、年龄、体重等因素也会影响药物的药代动力学，因此需要综合考虑患者基本特征，以决定是否开展TDM；

(4) 患者病情：特殊的临床病情，如重症感染、药物不良反应等可能需要开展TDM以确保药物在有效范围内。

综上所述，结合临床实践和相关指南，医生应科学合理地选择是否针对特定抗菌药物开展TDM工作；此外，临床中还需重视应持续监测患者的药物浓度，并根据TDM结果进行剂量调整，以优化治疗效果和避免药物相关的不良反应。

5. 噁唑烷酮类抗菌药物的TDM管理要求及新进展？

答：利奈唑胺是首个噁唑烷酮类药物，20多年的临床应用发现其存在与给药时间和体内暴露量呈正相关的骨髓抑制、周围神经、视神经病变等不良反应；因此，指南推荐利奈唑胺需进行TDM管理，以降低不良反应发生风险。《利奈唑胺治疗药物监测及个体化专家共识声明》推荐，利奈唑胺的TDM靶范围为谷浓度维持2-8mg/L；临床中可通过高效液相色谱法（HPLC）和质谱法（如液相质谱联用LC-MS/MS）测定人血浆或血清中的利奈唑胺。重症患者、儿童、肾功能不全/亢进或肝硬化患者、老年人、肥胖患者和服用已知与利奈唑胺相互作用药物的患者均需进行TDM管理，以调整适当的给药剂量。此外，利奈唑胺治疗期间需重视血小板检查以监测血液学毒性；对于长期连续(>1个月）使用利奈唑胺达到谷浓度>8 mg/L的老年、肾功能不全、血小板减少、低体重的患者，建议给予药学监护，以减少不良反应发生风险。

尽管上述声明针对利奈唑胺的TDM管理给予了相应的推荐建议，但不同研究和临床指南的推荐参考标准并不完全统一；因此，未来仍有待进一步的研究以更明确利奈唑胺的TDM靶值。

康替唑胺是新一代噁唑烷酮类药物，于2021年6月1日在中国上市，其在临床中表现出对葡萄球菌和VRE更优的疗效，尤其是安全性方面，较利奈唑胺骨髓抑制毒性、神经毒性更低；目前尚无针对康替唑胺的TDM管理报道及建议。其说明书中明确老年人、肾功能不全及轻中度肝功能不全患者不需要调整剂量；II期和III期临床研究显示，其临床疗效不受性别与体重影响；根据该药物Ⅰ期试验数据，其稳态谷浓度仅为0.19μg/ml，即使在2倍超剂量下，康替唑胺也远未达到利奈唑胺导致毒性风险显著增加的谷浓度，无需进行TDM监测。

此外，针对噁唑烷酮类药物的研究仍在不断探索中，近期研究更多关注于噁唑烷酮类药物与其他药物的相互作用。了解药物间相互作用对噁唑烷酮类药物的血药浓度和疗效可能产生的影响，未来将有助于更好地指导联合用药和个体化治疗。康替唑胺通过黄素单加氧酶5（FMO5）而非CYP450酶进行代谢，临床上已上市药物尚无通过该酶进行代谢，且对于单胺氧化酶（MAO）的抑制作用较利奈唑胺低3~5倍，因此药物相互作用很少，从该角度预测康替唑胺也无需进行TDM。

6. 我国TDM发展面临哪些挑战？未来TDM的发展趋势是什么？

答：尽管TDM管理为精准化医疗提供指导，但目前我国TDM管理仍面临一定挑战：①医学教育和认知水平：我国医学教育和临床实践中对TDM的认知水平相对较低。培养医生对TDM的意识和知识，提高其在个体化治疗中的应用能力是一个重要的挑战。②技术设备和资源：TDM所需的分析仪器和设备较为复杂，并需要高水平的实验室技术支持。建设和维护TDM实验室所需的资源投入和技术支持是发展TDM面临的挑战。③指南和准则的制定：在国内，尚缺乏针对各类药物的统一的TDM指南和准则。制定针对国内实际情况的TDM指南和准则，建立标准化的TDM操作流程是一个重要的挑战。④体制和政策支持：建立TDM的相关政策和体制支持，推动TDM的规范化和普及化是一个挑战。需要政府、医疗机构和学术组织的共同努力，提供支持和推动TDM的发展。

克服上述挑战，加强相关研究和实践，将有助于我国TDM的发展和应用，为患者提供更加个体化和精准的药物治疗。此外，了解全球TDM管理的发展趋势同样有助于提升我国精准医疗的管理水平。

TDM的未来发展趋势：①应用范围的扩大：随着个体化医疗理念的普及和技术的进步，越来越多的药物将需要进行TDM以优化治疗效果。②更精准的监测技术：新型技术如液相质谱联用LC-MS/MS、光学传感器等将有望应用于TDM，提供更准确的药物浓度测定和监测结果。③结合临床决策支持系统：TDM将与临床决策支持系统相结合，通过整合患者的临床数据、药物代谢特征和TDM结果，为医生提供个性化的治疗建议和剂量调整，以实现更精准的药物治疗。