减肥“神药”司美格鲁肽大翻车，《Nature》子刊研究，使用后阳痿的风险增加4.5倍？

“不节食不运动，每周一针，轻轻松松瘦下来”，司美格鲁肽的减肥宣传让这种“减肥神药”瞬间成为了减肥人士追求的“神品”，甚至多国陷入了供应短缺的状态。

图源：网络

不过，最近一则“使用司美格鲁肽让男性更容易阳萎”的新闻却给了人们当头一棒。这项最新研究显示了司美格鲁肽意料之外的风险：非糖尿病肥胖患者使用司美格鲁肽减肥与勃起功能障碍风险增加相关。研究结果发表在《Nature》子刊《国际阳痿研究杂志》上。

该研究的数据来自于TriNetX Research数据库中的约1.18亿名患者的电子病历和用药信息，经筛选纳入了3094名，年龄在18-50岁之间接受了司美格鲁肽处方的非糖尿病肥胖男性，随后，将其与未接受过司美格鲁肽治疗的非糖尿病肥胖男性进行匹配。

对照研究结果显示，在使用司美格鲁肽的非糖尿病肥胖男性中，有1.47%的人被诊断出患有勃起功能障碍（ED）或处方PDE5抑制剂（一种抑制磷酸二酯酶活性的药物,可用于治疗男性勃起功能障碍等疾病），而匹配对照组中该比例仅为0.32%；前者的风险约是后者的4.5倍。与之类似，睾酮缺乏也出现了相近的情况。具体来说，使用司美格鲁肽组的参与者有1.53%被诊断为睾酮缺乏，而对照组仅有0.80%。

GLP-1作为一种降糖、减重药物，为什么会跟阳痿联系起来？

其实，GLP-1在生殖健康中扮演着重要角色。GLP-1是联结人体代谢与生殖系统重要的信号分子，贯穿整个丘脑-垂体-性腺轴和生殖受精过程，参与生殖系统发育和生殖相关疾病的发生发展。

形象一点说，GLP-1就像是一位管家，在生殖系统中巡视，确保一切运转正常。它能够促进下丘脑释放促性腺激素释放激素，这就像是给生殖系统发了一个“开始工作”的信号。然后，它还能间接地引发黄体生成激素的释放，就像是给生殖系统加油，让它更有活力。GLP-1受体激动剂能够改善由肥胖或糖尿病引起的生殖激素紊乱，显示出对男性生殖系统并发症的潜在治疗作用。

然而在前述的研究中，司美格鲁肽这种长效GLP-1受体激动剂，却让非糖尿病男性在生殖健康方面遇到一些麻烦，比如勃起功能障碍和睾酮缺乏。

研究人员推测，这可能和长效GLP-1受体激动剂长期激动海绵体组织中的受体有关，让生殖系统加班加点，产生不良影响。

而如果能够模拟生理性GLP-1分泌，达峰后迅速降解，跟随进食有三个波峰，随即迅速降低到基线水平，而不是长期激动GLP-1受体，推测可能不会影响男性激素水平和功能，就像是给生殖系统一个“按时工作，按时休息”的计划。

一项针对健康男性的随机对照研究评估了GLP-1(7-36)对黄体生成激素和睾酮脉动性的影响。结果发现，短时输注GLP-1(7-36)可以减少年轻健康男性的食物摄入量，帮助减轻体重，但不会改变健康男性的卵泡刺激素、黄体生成激素、睾酮的血清浓度以及黄体生成激素的脉冲分泌模式的水平，即不会对他们的生殖激素水平和脉冲性产生影响，就像是给生殖系统一个“健康作息”的建议，让它保持在最佳状态。

参考文献

1. Oride A, Kanasaki H, Mijiddorj T, et al. GLP-1 increases Kiss-1 mRNA expression in kisspeptin-expressing neuronal cells[J]. Biol Reprod. 2017;97(2):240–248.

2. Beak  SA, Heath MM, Small CJ, et  al. Glucagon-like peptide-1 stimulates luteinizing hormone-releasing hormone secretion in a rodent hypothalamic neuronal cell line[J]. J Clin Invest. 1998;101(6):1334–1341.

3. Heppner KM, Baquero AF, Bennett CM, et al. GLP-1R signaling directly activates arcuate nucleus kisspeptin action in brain slices but does not rescue luteinizing hormone inhibition in ovariectomized mice during negative energy balance[J]. eNeuro. 2017;4:(1):1–13.

4. Outeiriño-Iglesias  V, Romaní-Pérez  M, González-Matías  LC, et al. GLP-1 increases preovulatory LH source and the number of mature follicles, as well as synchronizing the onset of puberty in female rats[J]. Endocrinology. 2015;156(11):4226–4237.

5. Corey Able, Brian Liao, Gal Saffati, et al. Prescribing semaglutide for weight loss in non-diabetic, obese patients is associated with an increased risk of erectile dysfunction: a TriNetX database study[J]. Int J Impot Res. 2024 May 22.doi: 10.1038/s41443-024-00895-6. Online ahead of print.

6. Shanru Li, Min Min Lu, Deying Zhou, et al. GLP-1: A novel zinc finger protein required in somatic cells of the gonad for germ cell development[J]. Dev Biol. 2007,301(1):106-16.

7. Caltabiano R, Condorelli D, Panza S, et al. Glucagonlike peptide-1 receptor is expressed in human and rodent testis[J]. Andrology. 2020;8:1935–45.

8. Li S, Lu MM, Zhou D, Hammes SR, Morrisey EE. GLP-1: a novel zinc finger protein required in somatic cells of the gonad for germ cell development[J]. Dev Biol. 2007;301:106–16.

9. IzziEngbeaya C, Jones S, Crustna Y, et al. Effects of glucagonlike peptide1 on the reproductive axis in healthy men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(4): 11191125. DOI: 10.1210/clinem/dgaa072.