肺癌中的恶霸－「小细胞肺癌」免疫治疗合并化疗突破瓶颈

http://www.qm120.com2022-12-21 17:53:37 来源：全民健康网作者：

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肺癌长年居台湾癌症死亡原因第一名，和全世界大部分国家一样是威胁国人健康最可怕的杀手。而小细胞肺癌更是肺癌中最恶名昭彰的型别，除了极为恶性外，近二十年来治疗的进展有限，直到最近才稍露曙光。

什么是小细胞肺癌

肺癌可分为「小细胞肺癌」和「非小细胞肺癌」两大类，两者特性及治疗方式大不相同。在全世界，「小细胞肺癌」约占肺癌的10～15%；在台湾，根据2015年的癌症登记，约占肺癌的10% (9.9%)。占大多数(90.1%)的肺癌则是较为人熟知的「非小细胞肺癌」，而「小细胞肺癌」中约有10～25%混合了其他肺癌的成份。「非小细胞肺癌」是几种不同癌症的总称，主要包括「肺腺癌」、「鳞状上皮细胞肺癌」及「大细胞肺癌」(分别约占肺癌的68.1%、13.6%及<1%)。「小细胞肺癌」和「非小细胞肺癌」在组织型态、临床表现、预后及治疗方式都大不相同，可说是完全不同的癌症。

小细胞肺癌是一种神经内分泌瘤

小细胞肺癌顾名思义是长得很小颗的癌症，这是从单一颗癌细胞来看的，并不是指肿瘤的整体大小。小细胞肺癌的细胞在显微镜底下看起来相对于其他肺癌细胞而言是很小颗的，组织切片染色后呈现深蓝色，容易碎裂，这样的特色通常病理科医师可以直接做出诊断。小细胞肺癌是一种神经内分泌瘤，而非一般常见肺癌的上皮癌。WHO将肺的神经内分泌瘤根据恶性度分为类癌、非典型类癌、小细胞癌及大细胞神经内分泌瘤。后二者的恶性度最高。这些神经内分泌瘤可能会表现特别的蛋白，例如synaptophysin, chromogranin, CD56等。因此病理科医师都会例行地做这些特殊染色以确定其身份，尤其有些肿瘤分化很差，单从组织型态不容易得到诊断，或是远端转移处得到的组织，就很仰赖这些特殊染色来得到正确的诊断了。

小细胞肺癌的症状有一些和其他肺癌是相同的，例如咳嗽、沙哑、血痰、胸痛、喘等。由于它很容易长在胸腔中央区域，也就是在大的支气管附近，这个区域神经较丰富且容易影响呼吸，因而上述肺癌的局部的症状较容易出现，且较严重，尤其很容易转移，因而常见的是远端转移的症状，例如骨头转移造成骨头疼痛，脑部转移造成头晕头痛或类似中风的症状，甚至昏迷等。另外，它是神经内分泌细胞，有时会透过内分泌物质引发一些独特的病症，例如抗利尿激素不当分泌症候群（造成低血钠），库欣氏症候群（脸部与肢体肥胖变成月亮脸、水牛肩多毛、肌肉无力等），造成一些奇怪难以捉摸的症状，我们称之为肿瘤附属症候群。这些症状在针对肿瘤的治疗发挥作用后就会跟着改善或消失。

为什么容易发生在吸烟者

小细胞肺癌基本上是吸烟者专属的癌症，大部分的小细胞肺癌都和吸烟有关，这当然也有例外。烟草烟雾中含有数千种化学物质，其中有数十种已经确认为致癌物质。基因研究发现小细胞肺癌有相当高的基因突变量，而这些很多都是吸烟相关的突变。吸烟造成呼吸道(尤其是大呼吸道)的神经内分泌细胞（或干细胞）产生基因突变，尤其是一些肿瘤抑制基因（例如TP53及RB1），造成基因不稳定性，让其他基因更容易产生突变。因此我们可以理解小细胞肺癌多为中央型，发生在大支气管，这种肿瘤因为基因不稳定而非常恶性，生长速度很快，治疗后很容易产生抗药性。这类中央型的肺癌初期的时候，即使用电脑断层都不容易发现。不吸烟可以有效预防这个癌症，抽烟的人则应该立刻戒烟。另外，老烟除了用低剂量电脑断层进行筛检外，也可以考虑用萤光支气管镜早期诊断。萤光支气管镜能够看出一般可见光看不出来的早期癌病变，像照妖镜般提高早期诊断率，辅助低剂量电脑断层在中央型肺癌筛检的不足之处。

小细胞肺癌的预后

小细胞肺癌预后极差，年存活率仅6%，甚至低于大家印象中的癌王–胰脏癌（9%），而6成病患存活期不到1年。会有这么差的预后跟它的几个特性有关：

一、不易发现，发现时多为晚期

小细胞肺癌的分期依据治疗方式可分为局限期和扩散期。超过7成病患诊断时已为扩散期而治疗受限。约96%病患无法进行手术治疗。

二、癌细胞易转移，近5成病患有脑转移

小细胞肺癌极易转移的特性造成病患即使在早期切除干净也会很快复发，因而只有4%的病患是非常早期，连淋巴结转移都没有，才适合手术治疗。即使如此，术后仍应接受化学治疗以减少复发机会。

三、癌细胞增生快，30天就可以倍增，疾病恶化速度相当快

病人有时候在进行诊断及分期的过程中就可以在X光片检查看到肿瘤变大。

四、治疗后易复发

小细胞肺癌细胞分裂快速，虽然化疗反应率高，但会快速产生抗药性，大部分会于6-12个月内复发。此时再进行化学治疗反应就差很多了，渐渐肿瘤就失去控制。

小细胞肺癌依据「局限期」与「扩散期」有不同策略

局限期的肿瘤仍有机会完全控制，应接受以根治为企图的治疗。如前述，只有很小一部分病患可用手术治疗，大部分这个期别的病患应接受同步化学治疗和放射治疗，或两种治疗分开进行。化学治疗是很重要的治疗，应尽快开始，也不要因为放射治疗而耽搁太久。详细进行方式，须根据病患体力状况和年纪而调整，非千篇一律。扩散期的治疗则是以化学治疗为主。放射治疗的角色只有存在于转移处的局部控制，特别是跟症状有关的转移。

小细胞肺癌很容易有脑部转移，且化学治疗对脑转移不若其他部位的效果好。当初步治疗达到很好的效果时，应考虑接受预防性脑部放射治疗。尤其是局限期的病患在初期治疗达到良好效果时，应积极考虑接受预防性脑部放射治疗，这有非常明确的研究支持。而扩散期的病患在初期治疗达到良好效果时也建议这项预防性治疗，但可和医师充分讨论后共同做出好最佳的决定。若体力不好或认知功能差的病人倾向不接受这项治疗。这一切都应该和医疗团队详加讨论再做决定。

小细胞肺癌治疗新进展

小细胞肺癌的治疗在1970年代左右开始尝试化学治疗，到了1990年代确立目前的标准化学治疗。之后的20年左右药物开发就一直遇到瓶颈没有新的进展，直到最近才再度露出曙光。小细胞肺癌不像非小细胞肺癌那样有一个接一个，一代又一代的标靶药物可使用。其中一个原因是小细胞肺癌的重要突变多为肿瘤抑制基因。一般标靶药物是抑制性的，用来抑制致癌基因的活性。而对于肿瘤抑制基因的治疗，我们却是需要增强它的活性，目前的技术对这样药物的开发上仍有困难。

免疫治疗是最近几年癌症治疗的新契机，已经在很多癌别呈现不错的疗效和成果。最近在小细胞肺癌的治疗上也成功地踏出了第一步。2019年下半年，有两个免疫治疗的药物先后证明在扩散期的病人同时和标准化学治疗合并使用，能有效地延长肿瘤控制时间以及总体存活期而得到世界的认可。因此免疫治疗合并标准化学治疗已经成为扩散期的病人新的标准治疗。期待它能够早日纳入健保给付。

小细胞肺癌有很高的基因突变负荷量。基因突变负荷量高代表有较高的机会产生免疫系统可以辨识出之肿瘤抗原蛋白，让免疫治疗有较高的机会发挥功效。尤其小细胞肺癌的突变基因和抽烟有很高的关联性，这类的突变在先前的研究发现更有机会对免疫治疗产称反应。在目前的基础上，同时有很多临床试验正在进行，看看是否有机会扩大适用范围，包括局限期的病人。因为这些病人会接受放射治疗，由于放射治疗有可能会驱动人的免疫系统，对免疫治疗可能有加成作用，这是医学界很想了解的，未来也可能有新的进展。

结语

小细胞肺癌是很恶性的癌症，治疗上一直遭遇瓶颈。终于，在免疫治疗的时代，对病人而言终于露出幸福的曙光。这虽然仍是一小步，但代表这个疾病的治疗已经进入了另一个新纪元。新的治疗将有机会一个接着一个出现，而且因为新的药物开发技术和观念，甚至是新的临床试验设计的概念导入，新药开发及上市的时程会明显地缩短。我们应鼓励病患积极接受最新的标准治疗，在遇到瓶颈时思考参加临床试验的可能性。肿瘤有效控制的时间延长意味着病人更有机会「等一个新药」的出现。生命会一直找到新的出路。

冈远医师/台北医学大学人体研究处人研长

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瑞士DC治疗中心

瑞士DC治疗中心是瑞士唯一一家有官方资质从事树突细胞免疫疗法的医院，坐落于瑞士第一大城市苏黎世。院长是世袭医学世家，拿破仑时期封爵，是瑞士非常有名望的一家大型医院，吸引着来自世界各地的富豪前来就诊医院拥有全球独家变异细胞数量检测技术和自然杀伤细胞活性百分比检测，让您防患于未然。

2011年科学家拉尔夫·斯坦曼因在“树突状DC细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，授予2011年诺贝尔生理学或医学奖，并获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金，从此揭开了树突细胞在生物学领域的广泛运用。目前，树突细胞自体免疫疗法是生物免疫疗法中效果比较好的。

树突细胞的作用原理

人体的血液中的白血球免疫系统中的淋巴细胞分为T细胞和NK细胞，它们是负责处理变异细胞的。T细胞又分为三种种类，分别为T-help哨兵功能细胞，负责发现变异细胞并记忆变异细胞；T-supervisor指令细胞，接受哨兵细胞发现变异细胞的信息，发送给执行细胞消除变异细胞；T-killer执行细胞，用来消除变异细胞。树突细胞免疫疗法可以激发更多的T细胞和NK细胞的生成，可以调节三种T细胞的均衡性，可以使相同数量的T细胞在体内的工作效率提高，还可以帮助记忆性的哨兵细胞更好地识别和记忆变异细胞，当同样的变异细胞产生时可以更有效更快速地识别并传达指令给指令细胞。癌细胞就是变异细胞演变而来的，因此及时消除或降低变异细胞的数量可以降低并避免患癌症的概率，从而达到有效地预防癌症。

树突细胞免疫疗法的疗效

1.全面激活体内自身免疫系统，有效治疗因免疫力低下造成的各种亚健康症状；

2.缓解慢性疾病的症状，治疗自身免疫类疾病例如牛皮癣；

3.纠正酸性体质；

4.清除体内毒素及重金属沉积；

5.补充人体内缺乏的各种微量元素；

6.降低体内变异细胞数量；

7.对于癌症术后患者，可以降低恶性肿瘤的发生与再次转移。

瑞士DC中心的独家检测技术

瑞士DC中心拥有全球独家变异细胞检查，采用全球最领先的单细胞采集技术，属于最尖端的癌症超早期检测。检测简单，只需抽血就可以查出血液中的变异细胞以及癌变细胞数量，通过分析可以确定是否有患癌症的可能性，比传统的癌症标识物检测先进百倍。

全球独家NK细胞的活性百分比检查，NK细胞的活性百分比是指可以杀死癌细胞的活性杀伤细胞的数量百分比。

树突细胞免疫疗法的适应症