儿童性早熟与肠道菌群存在关联性，选择移植成人粪菌需谨慎！

孤独症是一种由多种病因(包括基因、环境等)所引起的神经系统疾病,其有两大主要症状:社交障碍和重复刻板行为。ASD患儿常伴有不同程度的胃肠道症状,如腹痛、腹泻、便秘等[1]。

近年来越来越多的研究发现,ASD患者存在明显的肠道菌群异常,由此导致的多系统症状极大影响了患者及其家庭的生活质量。例如,9%～ 91%的 ASD患者存在胃肠道症状,包括便秘、腹泻、打嗝、嗳气、腹痛和腹胀等[2],但由于多数患者存在语言障碍,无法正确表达主诉,故胃肠道症状不仅很难被发现,且可能导致问题行为增加(如挑食、易怒、攻击、自残等)[3],这些症状又与刻板行为、睡眠障碍加重相关[4]。

粪菌移植治疗孤独症的相关研究及依据

近年来,粪菌移植在一些胃肠道疾病的治疗中获得成功,因此受到广泛关注。随着人类肠道微生物检测技术的进步,越来越多的研究发现ASD 患者的胃肠道功能障碍与肠道菌群结构变化密切相关,“菌群-肠-脑轴”对ASD 的发生和发展作用重大[5],因此粪菌移植( fecal microbiotatransplantation,FMT)治疗ASD的相关研究亦受到格外关注。

协和医学杂志发表的《粪菌移植治疗孤独症谱系障碍的研究进展》指出,ASD患者存在肠道菌群异常,多表现为有害菌的过度生长和菌群代谢紊乱。通过FMT重建ASD患者肠道微生态平衡,减少代谢异常,可能改善ASD核心和相关症状。近年来,国内外已有多家医院开展了FMT治疗ASD的临床研究。截至2022年6月15日,国内外临床试验注册中心关于FMT治疗ASD的研究共23项,已完成研究2项(ChiCTR1800014745、NCT02504554)。

Goo等[6]进一步研究证实,通过FMT可改善小鼠的孤独症样行为,特别是记忆缺陷和社交障碍,同时发现肠道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌增加,大脑中肿瘤坏死因子-α和Iba1水平降低。此外,FMT还可改善EphB6基因缺陷小鼠的孤独症样行为,移植野生型小鼠的粪便可增加EphB6缺陷小鼠血浆和前额叶皮层中吡哆胺的水平,增加前额叶中的多巴胺,吡哆胺和多巴胺的改善进一步使EphB6缺陷小鼠社交行为增加[7]。

粪菌移植局限:供体不匹配可能会导致多重隐藏危害

随着粪菌移植的“兴起”,很多孤独症儿童的家长眼前一亮,有人会觉得这是个奇迹。因此,NCBI网站上以“肠道菌群+孤独症”为关键词的相关论文有4000多篇。舆论之下,有多少人能认真冷静的面对和分析粪菌移植过程中的诸多细节?

“长期摄入大量含性激素的食物或药物,会导致肠道菌群稳态被破坏,容易导致激素失衡,从而引起性早熟。”近日,山东大学附属儿童医院(济南市儿童医院)儿科研究所盖团队通过整合性早熟儿童肠道菌群16SrRNA测序、代谢组学、临床指标,系统分析并深入探讨了肠道菌群与不同水平水平分子的相关性。发现性早熟儿童与健康儿童的肠道菌群结构和代谢产物组成存在显著差异,找到了可用于诊断的分子标记。血液代谢组的结果还发现,性早熟儿童血液中脂质代谢产物的含量明显增加。

研究还发现,除了误食保健品外,不健康的饮食结构也是导致肠道菌群失调和代谢紊乱的主要原因,尤其是儿童黄体生成素和卵泡刺激素的增加,可能导致性早熟的发生和发展。

根据以上研究结果,我们不得不反思,采用粪菌移植时供体选择不够慎重,那么使用不同性别、不同年龄()的供体是否也会导致同样的后果(如性早熟等)还是更严重的不良反应?!虽然目前还没有明确的报道,但值得我们深思。

此外,2022年7月20日,中国科学院北京生命科学研究所赵团队与南京医科大学第二附属医院团队合作,在国际期刊上发表了题为“供体和受体之间肠道微生物群的相互作用决定粪便微生物群移植的效率”的研究论文。基于肠型匹配程度和供/受体菌群特征,团队首次提出了粪菌移植供受体匹配的人工智能模型(EDS),其效果明显优于常规菌群特征建立的模型。值得一提的是,在一个独立的IBD验证队列中,EDS可以将移植的疗效从57.1%提高到93.3%。

本研究基于大规模粪菌移植的序贯队列,系统刻画了移植前后患者肠道菌群结构从无序到有序的变化,提出了一个新的统计指标(C2R)来评价供体菌群的定植效果。揭示了供受体肠型匹配与粪菌移植疗效的显著相关性,发现与受体菌群相似度越低的供体菌群效果越好。

有报道发现,在FMT后会出现自身免疫性疾病和体重快速增加[8]。人们担心将一个微生物群和相关代谢物移植到一个正在发育的儿童肠道微生物生态系统中,可能会加速免疫衰老和增加免疫相关并发症。因此,利用年龄匹配的供体,具有类似的肠道微生物发育阶段,可以解决儿童个体的这一问题,并确保儿童的正常发育不受影响。【9】

粪菌移植未来:精细化供体匹配度是必然发展趋势!

梅斯医学发文《过去20年全球儿童粪便微生物移植相关不良事件发生率:系统回顾和荟萃分析》指出,儿童粪便微生物移植相关不良事件大多数是轻中度的,而且持续时间都较短,大部分为自限性的,因此儿童粪便微生物移植在儿童运用是安全的,值得广泛推广。

FMT远期并发症:将一个成熟的微生物群落移植到一个发育中的微生物群落中,可能会导致免疫老化加速和免疫相关的并发症[10]。就目前情况而言,这些担忧很大程度上是假设性的,因为没有对FMT的长期研究来提供支持或反驳这一理论的证据。理论上,使用年龄匹配的供体可以解决儿童的这一问题,并确保在类似的微生物组发展阶段的进一步探索。此外,为了进一步预测FMT儿童的不良事件,有必要详细了解FMT儿童的短期和长期微生物组变化,包括免疫学和代谢的结果。【9】

文献参考

【1】LiuS,LiE,SunZ,etal.Alteredgut microbiota and short chain fattyacids in Chinese children withautism spectrum disorder [J].Sci Rep,2019,9(1):287.DOI:10.1038/s41598018 36430 z

【2】MannionA,LeaderG.GastrointestinalSymptoms in AutismSpectrum Disorder: A Literature Review [J].RevJ Autism Dev Disord,2013,1:11-17.

【3】BuieT,CampbellDB,FuchsGJ,etal.Evaluation,diagnosis,andtreatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: aconsensus report [J].Pediatrics,2010,125:S1-S18.

【4】RestrepoB,AngkustsiriK,TaylorSL,etal.Developmentalbehavioralprofiles in children with autism spectrum disorderand co-occurringgastrointestinal symptoms [J].AutismRes,2020,13:1778-1789.

【5】SrikanthaP,MohajeriMH.ThePossible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism SpectrumDisorder [J].IntJ Mol Sci,2019,20:2115.

[6]GooN,BaeHJ,ParkK,etal.Theeffect of fecal microbiota transplantation on autistic-like behaviorsin Fmr1 KO mice[J].LifeSci,2020,262:118497.

[7]LiY,LuoZY,HuYY,etal.Thegut microbiota regulatesautism-like behavior by mediating vitamin Bhomeostasis inEphB6-deficient mice [J].Microbiome,2020,8:120.

【8】CHENC C,CHIUC H.Current and future applications of fecal microbiotatransplantation for children[J].Biomed J,2022,45(1):11-18.

【9】宁怀军,吴怡.粪菌移植治疗儿童孤独症谱系障碍的研究进展[J].中国医学创新,2022(021):019.

【10】LYNCHS V. Fecal microbiota transplantation for recurrent clostridiumdifficile infection in pediatric patients: encouragement wrapped incaution[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2015, 60(1): 1-3.

李晓燕,徐新杰,罗欣,等.粪菌移植治疗孤独症谱系障碍的研究进展[J].协和医学杂志,2022(005):013.

田佳梅,王锁英,金胜利,等.性早熟儿童肠道菌群结构特征分析[J].医学研究杂志,2022(005):051.

喻琴,刘宇,熊家玲,等.特发性中枢性性早童肠道菌群研究.

田佳梅,王锁英.肠道菌群与肥胖及性早熟关系的研究进展[J].中国学校卫生,2019, 40(9):4.

盖中涛,葛永胜,赵璐,等.肠道菌群微生物在儿童性早熟评估中的应用:,CN111235211A[P]. 2020.