艾思瑞健康大讲堂：2022抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识

【艾思瑞导读】

药物引起的间质性肺病（drug-induced interstitial lung disease，DILD）是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良反应之一。

近年来，随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、哺乳动物雷帕霉素靶标（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、抗体药物偶联化合物（antibody-drug conjugate，ADC）及免疫检查点抑制剂（ immune checkpoint inhibitors，ICI）等，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率呈逐年升高的趋势。然而，与药物性肝损伤和肾损伤相比，药物性肺损伤目前在临床上远未引起足够的重视。

由于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆，临床上对DILD的误诊和漏诊时有发生。如果处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命。

【流行病学研究】

目前已知有超过1300种药物与肺部疾病的发生有关，其中抗肿瘤药物为导致间质性肺疾病的常见药物。化疗药物如博来霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤等，小分子靶向药物如TKI类（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司等），ICI类药物如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等以及近几年涌现的ADC类药物如恩美曲妥珠单抗、T-DXd等，均可导致不同程度的间质性肺病。

【临床表现】

DILD缺乏特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状（一般通过影像学检查发现），随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。

 DILD亦缺乏特异性体征，可能的体征包括呼吸频率增快、口唇发绀等。肺部听诊通常正常，部分患者可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和（或）体征加重，需排查DILD。

【影像学和病理学检查】

影像学检查在诊断DILD中扮演着非常重要的角色，尤其是胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）在评估肺部异常表现、病变范围及随诊观察等方面起着重要作用。

如上图所示，药物引起的间质性肺病胸部高分辨率CT表现，依次为A：非特异性间质性肺炎样改变；B：机化性肺炎样改变；C：过敏性肺炎样改变；D：弥漫性肺泡损伤样改变。

【鉴别诊断】

上图为抗肿瘤药物相关间质性肺病诊断路径图。其中HRCT代表高分辨率CT；DILD代表药物引起的间质性肺病；CRP代表C-反应蛋白；BALF代表支气管肺泡灌洗液。

【治疗与管理】

DILD的严重程度分级有助于对其进行流程化管理。肿瘤科医师在临床实践中常采用如下两种标准进行分级: 美国临床肿瘤协会（AmericanSociety of Clinical Oncology, ASCO）免疫治疗相关不良事件中的肺不良反应（肺炎）分级和美国国立癌症研究所通用不良事件术语第5.0版（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI-CTCAE v5.0）肺炎分级。

在两种分级中，肺不良反应或肺炎的定义均为肺实质出现局灶性或弥漫性的炎症;前种分级方式主要侧重于肺部不良反应所影响肺叶的程度，后一种分级临床易用性高。

DILD分级管理的总体原则一般为无症状（即G1级）患者无需停药,密切监测病情;若病情恶化或出现新的症状（即G2级），应立即停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗；若症状严重或危及生命（即G3~G4级），应永久停止抗肿瘤药物,并予以激素治疗,如需要可考虑其他辅助治疗。根据抗肿瘤药物类型的不同，DILD管理方案也略有差异。

在应对DILD治疗选择上，糖皮质激素是最常见的手段。糖皮质激素需要在停止抗肿瘤药物治疗的基础上使用，常用于DILD患者以改善症状和促进肺损伤的修复,尤其是中、重度DILD以及DILD急性发作时。然而，目前关于DILD治疗中激素的剂量和疗程尚缺乏大规模研究结果证实，也尚无临床试验证明糖皮质激素治疗对DILD患者的疗效。当对激素不敏感或伴有其他基础疾病限制激素使用时，可以选择其他药物进行替代治疗，如免疫抑制剂治疗、拮抗剂治疗、抗纤维化治疗、中药治疗等。

【特别提示】

共识提到肺纤维化是慢性DILD的重要表现，包括吡非尼酮在内的抗纤维化药物可延缓特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 患者肺功能的下降，显著降低急性加重和住院风险，也可改善IPF之外的进展性纤维化间质性肺病患者的肺功能受损，因此推荐使用抗纤维化药物治疗DILD。

【研究结论】

艾思瑞认为：随着新型抗肿瘤药物不断涌现并进人临床，抗肿瘤药物相关肺损伤的发病率呈逐年增高的趋势，其中DILD是肿瘤治疗所引起的常见肺损伤之一。DILD的发病机制目前尚不清楚,临床症状、体征、影像学及血清学或病理学检查均无特异性,易漏诊误诊。如诊断或治疗不及时甚至可能危及患者生命,需引起广大临床医师,尤其是肿瘤科医师的重视。在临床工作中，对DILD保持高度警惕，及早识别高危人群,做到早预防、早发现、早诊断、早治疗,将有助于减少DILD的发生率和致死率，改善患者预后,延长生存，进一步提高肿瘤患者的生活质量。

因此，提高对抗肿瘤药物相关间质性肺病的认识和诊治水平，组建并推行MDT模式,实现对肿瘤患者的全方位、全周期的全程健康管理显得尤为重要和迫切。

【参考文献】

抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J].中华肿瘤杂志.2022年7月第44卷第7期.