世界提高自闭症意识日｜是什么遗传工具揭示了自闭症的生物学？

由达斯汀霍夫曼主演的电影《雨人》中获得奥斯卡奖的表演已经过去了30多年,这部电影也定义了许多人印象中“自闭症”这一概念。电影上映时,公众对自闭症没有广泛的理解:在一个令人难忘的场景中,霍夫曼的角色被一位从未听说过“自闭症”这个词的精神科护士照料。

从那时起,我们对自闭症的认识和理解广泛增加。随着影视中对自闭症患者的大力宣传和更加多样化的描述,科学打开了新的大门,拓宽了我们对于这种影响了美国1/54的儿童(根据美国疾病控制和预防中心的数据)的疾病认知。

现代技术使研究人员能够更详细地探索发育障碍背后的分子机制。

基因技术特别揭示了自闭症背后的生物学特征,并使病情更加清楚。在一篇庆祝《人类分子遗传学杂志》创刊 30 周年的文献综述中,来自UCLA Health医疗中心的Daniel Geschwind博士追溯了由于DNA测序成本的大幅下降以及研究人员发现同时研究更多样本中多个基因的新方法,自闭症的基因研究因此变得更加先进。

“技术的进步——以及汇聚广大家庭的合作——推动了识别导致自闭症的遗传因素的能力,”UCLA Health医疗中心人类遗传学、神经病学和精神病学Gordon and Virginia MacDonald特聘教授Geschwind博士说。

伴随着这些进步,神经多样性得到了更广泛的认可和接受。虽然《雨人》描绘了一个严重的自闭症成年人,无法独自生活,但自闭症在不同人身上的表现不一样,他们对待治疗的态度也截然不同。

Geschwind博士强调,研究自闭症的目标不是消除或“治愈”所有形式的自闭症。“神经多样性有好处,”他说。 “你只治疗那些想被治疗的人,或者患有严重疾病、很难独立运作的人。这与具有中度社交功能障碍的人非常不同。”

从“冰箱妈妈”到DNA分析

自闭症谱系障碍(ASD)包括一系列具有不同生物学原因的神经发育障碍。ASD的症状包括难以进行适当的社交互动、沟通技巧受损、重复运动(如摇摆或拍打)以及对感官刺激(如气味或声音)的敏感度增加。

1943年,儿童精神病学家Leo Kanner在医学文献中记录了第一个明确定义的自闭症病例。尽管 Kanner将自闭症描述为一种“先天的”状况,但当时流行的观点沉浸在弗洛伊德心理学中,认为它是受环境影响的,是由冷漠的养育方式引起的。这种所谓的“冰箱妈妈”理论在1970年代“失宠”之前引起了家长们的焦虑,因为越来越多的证据表明自闭症至少部分是遗传的。

那时的基因研究依赖于谱系,即说明疾病是怎样在整个家庭中发生的。对的研究显示,自闭症具有很强的遗传成分,对“一级亲属”——父母和兄弟姐妹——的观察表明,这些家庭成员经常表现出“亚临床”自闭症症状,即症状尚未严重到进行医学诊断。

虽然这些研究可以表明自闭症的遗传基础,但他们无法确定病情所涉及的特定基因。当时可用的DNA技术“无法以任何合理的分辨方法研究整个基因组”,Geschwind博士说,

研究人员面临的另一个障碍在于自闭症的遗传异质性,这意味着不同人的症状可能会因不同基因所导致。 “导致某种疾病不同类型的基因越多,需要统计的样本就越大,”Geschwind博士说。 “早期的样本不够大,所以无法找到重复的结果。”

为了扩大自闭症患者及其家人的基因样本库,Geschwind博士和同事于2001年与Cure Autism Now Foundation合作建立了自闭症遗传资源交换中心。这是由研究人员、公共和私人资金以及家庭组成的独特合作,由自闭症儿童的父母推动和监督。

该合作使研究人员能够共享从患者身上收集的生物样本,并在更多的患者和非自闭症家庭成员中寻找遗传标记。这种类型的互动有助于改变对自闭症原因的研究前景,并为当今正在进行的许多类似合作奠定了基础。

寻找基因

大约在同一时间,基因技术发展到了这样的程度:研究人员无须费力地每次只测试一个基因;检查整个基因组的方法变得更快、更便宜、且更易获得。全基因组调查与纳入数千名患者的研究相结合,揭示了许多有前景的候选基因。

遗传缺陷导致自闭症有两种方式。一种是破坏在大脑发育中起重要作用的单个基因。 “这些通常与许多发育障碍有关,”Geschwind博士说。 “如果你把发育想象成轨道上的火车,这些巨大的突变会让火车脱离轨道。”

Geschwind博士说,大约20%的自闭症病例是由单基因突变引起的。这些通常伴有其他发育异常,例如x染色体易裂症或Rett综合征。它们通常在人体中自发产生,而不是从父母那里遗传而来。

其他80%的自闭症病例可能是由于多种基因变化的组合。同样,研究人员通过更多样本帮助梳理基因组,寻找在自闭症病例中更频繁出现的异常。

对这些基因的分析显示了某些共同的功能。例如,一些突变会影响帮助脑细胞之间互相接触,叫作突触信号的过程。突触是两个脑细胞之间的连接点; 突触上的信号使大脑区域之间形成连接。

突触信号的中断可以改变大脑处理社交提示或感官刺激的方式。Geschwind博士指出,这种突变在整个进化过程中一直存在,因为它们在某些情况下是有益的。

“这些基因增加了人们对自闭症和相关疾病的易感性,因为它们影响大脑发育,”他说。 “由于这些遗传因素,大脑的发育和运作略有不同,这些差异可以提供认知优势,例如增加对细节的关注。”

他说,遗传异质性“与自闭症所代表的极其广泛的范围相一致,从那些相对于神经典型(神经普通)的个体而言具有特殊才能的人,到那些具有重大认知和行为挑战的人。”

“当我们谈论自闭症时,必须认识到这一点——现在我们比以往任何时候都更清楚这不是一个单一的条件。 然而,了解遗传原因可以帮助我们确定疗法,从而减轻负担并提高生活质量,这才是最终目标。”

最新的研究方法使Geschwind博士和同事能够同时研究多个基因变化,像一个关系网。通过创建遗传相互作用图,他们能够了解基因如何相互影响。许多自闭症相关的基因似乎都进入了相同的分子途径。准确了解这些途径如何推动大脑发育将有助于研究人员找到针对自闭症的靶向治疗方法。

“我们的诊断越具体,就越能将自闭症推向主流医疗,”Geschwind博士解释说,这种情况是由其症状而非病因来定义的,这使得认识到不同的人有不同的原因导致其症状变得更加重要。

“了解谁会从治疗中受益才是关键,”他说。