葡萄糖激酶（GK）——血糖稳态的“指挥家”，为健康献上一曲交响乐！

20世纪至今，糖尿病领域经历了“降糖→强化降糖→降糖目标个体化→综合考量患者特征→以患者为中心”的治疗理念变化。但是，尽管糖尿病管理理念在不断发展，降糖药物也在更新迭代，中国糖尿病患者血糖达标率也确有所提升，但仍然不足一半。针对这一现状，上海市第十人民医院内分泌科邹大进教授以生动形象的比喻，从不同的角度向大家阐述了糖尿病发生的原因，通过对发病机制的探索，希望与广大医务工作者、科研人员挖掘糖尿病治疗的更多可能性。

糖平衡——血糖稳态由核心调糖靶器官之间的相互协作来守护！

维持血糖稳态是控糖的重要目标，可什么是“血糖稳态”呢？

邹大进教授告诉我们，血糖稳态本质上是我们人体维持葡萄糖在生理范围内的一种机制，失去这个机制，人体就不能生理性调控血糖，临床上就表现为糖尿病患者常出现的高血糖、血糖波动大及低血糖频发等，而正常人群的血糖范围其实是相对狭窄的，大概在4.0mmol/L~6.0mmol/L。

血糖稳态有赖于血糖稳态系统中多个靶器官与组织共同维持，比如肝脏、胰岛、肠道、大脑、肌肉与脂肪等等，其中，肝脏、胰腺、肠道是核心调糖靶器官。那么怎样才能将这么多的器官协调在一起，维持体内血糖稳态呢？这就需要一个总体调控机制，当血糖水平发生变化，该调控机制可感知相应变化，进而调动各个靶器官各司其职又相互协作，进行血糖调节与平衡，以维持血糖稳态（图1）；一旦该调控机制失调，机体糖代谢就会发生紊乱，使得血糖升高，继而出现各种并发症。

图1 人体存在一整套精密的血糖调节机制，维持人体的血糖稳态

当空腹血糖较低或进食后血糖升高，健康人群的血糖调控机制运作正常，通过核心调糖靶器官的协作稳控血糖，所以无论吃多吃少，健康人群的血糖始终在稳态范围内。但对于2型糖尿病（T2DM）患者，其稳态系统的血糖调控机制已普遍受损，核心调糖靶器官的葡萄糖敏感性均显著下降，调糖功能处于失控和紊乱状态，具体表现为：在肝脏，肝糖原合成减少，输出大量葡萄糖；在胰岛，胰岛α细胞胰高糖素释放过多，胰岛β细胞早相分泌延迟，胰岛素分泌总量减少；在肠道，胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌也相应减少。因此，核心调糖靶器官对血糖变化的“自主应答”完全失效，血糖稳态自主调节失常，从而出现前面提到的糖尿病患者常有的临床表现——高血糖、血糖波动大、低血糖频发等。

细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶——GK：葡萄糖调控第一步！

邹教授指出，在维持“血糖稳态”的过程中，有一个重要的酶——GK，它是细胞内葡萄糖代谢的第一步。GK是调节血糖高与低的关键，分布在肝脏、胰岛、肠道等核心调糖靶器官中，感知葡萄糖水平变化并转换为各靶器官的调糖响应，从而维持血糖稳态（图2）。

图2 GK是核心调糖靶器官细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶

在人体内，GK存在三种构象（图3），如果将其比作河蚌，当机体血糖偏低或正常时，GK不与葡萄糖结合，处于非活性超开放构象，就像河蚌的开口完全打开；当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性开放/闭合构象，就像河蚌的开口闭合了一样。当GK与葡萄糖紧密结合，就会产生大量的葡萄糖-6-磷酸，这是合成肝糖原的原料，也是刺激 GLP-1分泌和胰岛素分泌的主要源头，同时，还能抑制胰高糖素的分泌，进而使机体血糖下降至正常。

图3 GK的三种构像

指挥家——GK是血糖稳态自主调节的核心！

GK作用的关键就在于调控核心调糖靶器官以维持血糖稳态。

邹教授说，GK就好比一个乐团中的指挥家，而各个靶器官分别是各位小提琴、大提琴、小号等乐手，指挥家将各方协调起来，就变成一场和谐美妙的交响乐，而如果乐团缺少指挥家或者指挥家技术不精，这些乐手在演奏时毫无头绪、乱七八糟，如此一来，所奏乐曲就变成了一种噪音。

总体来说，GK的作用机制就是通过敏锐地识别体内血糖的高低变化，实时调控各个靶器官作用以维持体内血糖稳态。所以说， GK是葡萄糖代谢的关键酶，是维持血糖稳态的“指挥家”。