海普洛斯助力，徐瑞华、王峰《Gut》发表结直肠癌ctDNA动态监测研究

  结直肠癌是全球第三大常见癌症，并且在许多国家仍有增加趋势。结直肠癌也是癌症相关死亡的第二大主要原因，其五年死亡率约为40％。2021年9月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授团队在消化道领域权威期刊《Gut》上发表文章，阐述ctDNA动态监测在不可切除转移性结直肠癌患者预后评估中的作用。该研究基于海普洛斯的超微量液体活检技术进行了ctDNA超低频突变检测，海普洛斯许明炎博士、陈实富博士为论文共同作者。

该研究纳入了171名接受一线治疗、不可切除的转移性结直肠癌患者，并对患者治疗前后进行了动态ctDNA检测。研究展示出结直肠癌患者基因突变图谱在时间上的异质性。有趣且非常具有临床价值的发现是，肿瘤患者ctDNA中RAS和BRAF基因突变状态的改变伴随着临床预后上的显著改变。这打破了传统认为肿瘤患者最初的突变状态决定了其预后的观点，说明对转移性结直肠癌患者进行ctDNA动态监测在预后预测上的临床必要性。

研究成果：

从2018年4月到2020年1月，研究团队对171名不可手术切除的转移性结直肠癌患者动态监测ctDNA，研究得出三点重要结果：一是肿瘤患者基线ctDNA和肿瘤组织的基因突变图谱具有良好一致性，其中RAS和BRAF V600E突变的一致率为81% (51/63)，说明ctDNA作为实时监测肿瘤基因突变材料的可靠性。二是一线治疗过程中，ctDNA基因组发生动态演化，在SOC靶点中，42.6% (26/61)基线携带有RAS突变的患者在标准治疗过程中突变被清除，且其中5名患者（8.2%）在RAS突变清除时仍可检测到ctDNA，50%（5/10）的BRAF突变患者在标准治疗过程中突变被清除；相反，3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135)的患者的ctDNA分别显示了新的RAS突变及BRAF突变。三是患者ctDNA中RAS与BRAFV600E突变状态的变化与临床预后相关，当RAS或者BRAF基因由突变型转变为野生型时，患者疗效改善，且预后好。这表明患者肿瘤最初的突变状态并不能作为可靠的预后分类和治疗决策依据。

图1. 63名肿瘤患者基线ctDNA和肿瘤组织突变一致性分析

图2. 一线治疗过程，145名患者基因组在时间上的异质性

图3. 一线治疗过程中ctDNA RAS状态改变的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)

研究意义与讨论：

本研究中，研究团队首先发现了肿瘤组织和血浆ctDNA在体细胞突变检测时高度一致，说明在mCRC的综合治疗中，ctDNA用于检测的可靠性，为ctDNA在临床上可以作为肿瘤组织的补充、指导临床方案提供了更为坚实的证据，尤其是在反复组织活检不可行的情况下。在实际临床场景中，后续的临床判断如果依赖于历史保存的组织样本，会出现不能够及时反映后续病人的突变情况。相反，ctDNA可以用来实时动态监测患者的基因突变情况，尤其是在患者治疗失败，需要重新制定新的治疗方案时。

在mCRC的一线治疗中，研究队列患者体细胞突变状态会发生动态演变，也反应了ctDNA监测在临床决定的必要性。近期其他研究表明，mCRC患者RAS突变的清除可以用作EGFR抗体再挑战的生物标记物，然而在患者发生疾病进展前，RAS的变化还鲜有研究。本研究更多注重疾病进展前RAS的变化，并且发现RAS清除率高达42.6% （26/61），并且在ctDNA存在时仍有8.2%患者发生RAS突变清除。

更为重要的是，ctDNA中RAS或BRAF突变状态的变化可以准确反映患者的预后。发生RAS或BRAF突变到野生型的患者有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而由野生型RAS或BRAF转变为突变型的RAS或BRAF的患者有更差的预后。这说明完全以患者起初的突变状态作为预后标志物及临床方案的制定依据并不总是可靠。一线治疗过程中的突变状态变化可能对患者的疗效和预后影响更大。

总结：

本研究为一项大规模前瞻性和观察性临床试验, 绘制了转移性结直肠癌患者在一线治疗中ctDNA动态基因突变图谱，为利用ctDNA测序技术来捕获肿瘤基因变异提供了有力证据，同时也显示出肿瘤基因组在治疗过程中的时间上异质性。本研究还发现肿瘤患者RAS和BRAF基因突变状态变化伴随着预后的明显改变，这在临床实践中应该引起足够重视。

参考文献：

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324852

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专家介绍：

徐瑞华 MD, PhD 教授，博士生导师、结直肠癌内科首席专家

中山大学附属肿瘤医院

中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师。中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会候任理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编。

从事肿瘤内科临床工作30余年，取得突破性成果：1.应用ctDNA甲基化等液体活检技术提高了消化系统肿瘤的早诊率；2.创建了高效低毒的晚期胃肠肿瘤治疗新方案和新体系，成为新的国际标准；3.肿瘤转移耐药研究取得突破，创新了肿瘤免疫治疗策略及联合方案，提高了免疫治疗疗效。所治疗胃肠病患的5年生存率可达国际领先水平，是我国肿瘤内科学具有重要影响力的学术带头人之一。以通讯或第一作者在国际顶级期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家。

王峰 MD, PhD，主任医师、研究员、内科副主任、华南肿瘤学国家重点实验室PI

中山大学附属肿瘤医院

美国MD Anderson 肿瘤中心博士（PhD）、中山大学临床医学博士（MD）。中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 副主任委员、广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 主任委员、中国抗癌协会青年理事会 理事、中国临床肿瘤学会 理事。共发表高水平论文60篇，包括40余篇以第一（含共一）或通讯（含共通讯）作者发表于知名期刊JAMA Oncology (IF:31.8)、Cell Research (IF: 25.617)、Annals of Oncology (IF:32.976)等。相关研究成果被写入NCCN指南，近五年作为课题负责人承担了科研基金共11项，包括国家自然科学基金国际（地区）合作项目、面上项目等，参与863计划等科技项目9项。荣获教育部青年长江学者、珠江科技新星等，荣获国家科技进步奖二等奖（排名2/10）、中华医学科技一等奖（排名3/15）等科研奖励。申请国内发明专利6项，已获得授权1项。获邀在美国肿瘤研究协会年会（AACR）、中国临床肿瘤学会年会（CSCO）等做口头报告。

海普洛斯介绍：

海普洛斯是全球领先肿瘤液体活检技术国家高新技术企业。在基因测序、液体活检、生物信息和大数据等领域具有独创技术和核心优势。此项研究中，海普洛斯以全球领先的超微量肿瘤液体活检技术提供了技术保障！海普洛斯在液体活检研究和方法学领域已经发表50余篇论文，最高单篇引用次数已达2000次以上。2018~2021年连续满分通过国家卫健委临检中心游离DNA室间质评和美国CAP ctDNA NGS检测能力验证项目，是液体活检领域的第一品牌。